Почему до сих пор отсутствует эффективная вакцина против ВИЧ

Почему так сложно создать вакцину против ВИЧ?

История разработки вакцины против ВИЧ была отмечена многочисленными неудачами и разочарованиями, нам еще предстоит увидеть лучшего кандидата на вакцину. С другой стороны, в последние годы ученые действительно добились огромных успехов, получив более глубокое представление о сложной динамике ВИЧ-инфекции и реакции организма на заражение.

Эти достижения настолько воодушевляют, что некоторые  считают, что анти-ВИЧ вакцина может стать возможной в течение следующих 15 лет.

Будет ли такая вакцина доступной, безопасной, простой в применении и распространяться среди населения всего мира, еще неизвестно. Но мы точно знаем, что ряд ключевых барьеров необходимо будет решить, если любой такой кандидат когда-либо выйдет за пределы этапа проверки.

Как природа вируса иммунодефицита человека препятствует созданию вакцины

С самой фундаментальной точки зрения усилия по разработке вакцины против ВИЧ были затруднены генетическим разнообразием самого вируса. Цикл репликации ВИЧ не только быстрый (немногим более 24 часов), но и подвержен частым ошибкам, приводящим к появлению мутантных копий, которые рекомбинируют в новые штаммы при передаче вируса от человека к человеку.

Разработка одной вакцины, способной уничтожить более 60 доминантных штаммов, а также множество рекомбинантных штаммов — и на глобальном уровне — становится все более сложной, когда обычные вакцины могут защитить только от ограниченного числа вирусных штаммов.

Во-вторых, борьба с ВИЧ требует решительной реакции со стороны иммунной системы. Специализированные лейкоциты, называемые CD4 Т-клетками, инициируют ответ, сигнализируя клеткам-киллерам о месте инфекции. По иронии судьбы, это те самые клетки, которые атакует ВИЧ. Таким образом, ВИЧ препятствует способности организма защищаться, поскольку популяция CD4 систематически истощается, что приводит к возможному нарушению защитных механизмов, называемых иммунным истощением.

Будет ли излечение от ВИЧ в 2019 году

ВИЧ «прячется» в скрытых резервуарах

Наконец, искоренению ВИЧ препятствует способность вируса прятаться от иммунной защиты организма. Вскоре после заражения, когда ВИЧ свободно циркулирует в кровотоке, часть вируса (называемая провирусом) внедряется в скрытые клеточные убежища (так называемые скрытые резервуары). Оказавшись внутри этих клеток, ВИЧ становится защищенным от обнаружения.

Вместо того чтобы инфицировать и убить клетку-хозяина, латентный ВИЧ делится вместе с хозяином с его генетическим материалом без изменений. Это означает, что даже если уничтожить свободно циркулирующий ВИЧ, «скрытый» ВИЧ обладает потенциалом реагировать и заново начинать инфекцию.

В последние годы стало ясно, что преодоление всех этих препятствий потребует многоплановой стратегии и что единый подход вряд ли позволит достичь целей, необходимых для разработки анти-ВИЧ вакцины. Поэтому основные компоненты этой стратегии должны были бы учитывать нижеперечисленные факторы.

  • Способы нейтрализации множества генетических штаммов ВИЧ
  • Возможность вызвать соответствующий иммунный ответ, необходимый для защиты
  • Способы поддержания целостности иммунной системы
  • Пути очистки и уничтожения скрытых вирусов.

Уже имеется прогресс по многим из этих предлагаемых стратегий с различными уровнями эффективности и успеха, и их можно приблизительно определить следующим образом.

Стимулирование широко нейтрализующих антител

Среди людей, живущих с ВИЧ, есть подмножество людей, известных как элитные контролеры, которые, кажется, имеют естественную устойчивость к ВИЧ. В последние годы ученые начали идентифицировать конкретные генетические мутации, которые, по их мнению, приписывают этому естественному защитному ответу. Среди них есть набор специализированных защитных белков, известных как широко нейтрализующие антитела (или bNAbs).

Антитела защищают организм от специфического возбудителя болезни (патогена). Некоторые недавно обнаруженные bNAb способны убивать широкий спектр вариантов ВИЧ — до 95 процентов в некоторых случаях — тем самым ограничивая способность вируса заражать и распространяться.

На сегодняшний день ученым еще предстоит найти эффективные средства для индукции ответа bNAb до уровня, на котором он может считаться защитным, и такой ответ, вероятно, может занять месяцы или даже годы. Еще более усложняющим является тот факт, что мы еще не знаем, может ли стимуляция этих bNAb быть вредной — могут ли они воздействовать на собственные клетки организма и сводить на нет любую пользу, которую может принести лечение.

Последние новости – ВИЧ-инфекция может быть излечима

С учетом вышесказанного, большое внимание уделяется прямой инокуляции bNAbs людям с установленной ВИЧ-инфекцией. Один из таких bNAb, известный как 3BNC117, по-видимому, не только блокирует заражение новых клеток, но и очищает ВИЧ-инфицированные клетки. Такой подход мог бы однажды позволить альтернативный или дополнительный подход к терапии для людей, уже зараженных вирусом.Даже если бы ученые смогли эффективно стимулировать выработку bnAbs, это, вероятно, потребовало бы надежного иммунного ответа. Это считается серьезной проблемой, поскольку ВИЧ сам вызывает истощение иммунной системы, активно убивая «вспомогательные» Т-клетки CD4.

Природа вируса ВИЧ препятствует созданию эффективной вакцины

Кроме того, способность организма бороться с ВИЧ с помощью Т-клеток CD8 постепенно со временем снижается, так как организм подвергается так называемому иммунному истощению.

Во время хронической инфекции иммунная система будет постоянно регулировать себя, чтобы гарантировать, что она не будет чрезмерно активна (вызывая аутоиммунное заболевание) или недостаточно стимулирована (позволяя патогенам распространяться беспрепятственно).

В частности, во время длительной ВИЧ-инфекции клетки CD4 постепенно уничтожаются, и организм становится менее способным идентифицировать возбудителя (ситуация, аналогичная ситуации с больными раком). Когда это происходит, иммунная система непреднамеренно «тормозит» соответствующую реакцию, делая ее все менее способной к самообороне.

Ученые начали изучать использование клонированных антител, называемых ипилимумабом, которые могут «отпускать тормоза» и стимулировать выработку Т-клеток CD8.Одно из наиболее многообещающих исследований в области ВИЧ, проводимых в настоящее время на приматах, связано с использованием отключенной «оболочки» вируса герпеса, называемого CMV, в который вставлены не вызывающие заболевания фрагменты SIV (версия ВИЧ для приматов). Когда субъектам инокулируют генетически измененный вирус герпеса, организм реагирует на «ложную» инфекцию, ускоряя выработку Т-клеток CD8.

Новость о ВИЧ: инфицированные люди, принимающие лекарства, не заразны

Что делает модель CMV особенно привлекательной, так это тот факт, что вирус герпеса не выводится из организма, как вирус простуды, а продолжает размножаться. Принадлежит ли это к долгосрочной иммунной защите, еще предстоит определить, но она обеспечивает убедительное доказательство концепции.

Одним из главных препятствий на пути разработки вакцины против ВИЧ является скорость, с которой вирус способен создавать скрытые резервуары, чтобы избежать обнаружения иммунной системой. Считается, что это может произойти от четырех часов в случае передачи ВИЧ через анальный секс — до четырех дней при других типах передачи половым или несексуальным путем.

На сегодняшний день мы не совсем уверены, насколько обширными или большими могут быть эти резервуары.Некоторые из наиболее агрессивных аспектов исследования включают в себя так называемую стратегию «уничтожить», используя стимулирующие агенты, которые могут «выгнать» скрытый ВИЧ из укрытия, тем самым позволяя вторичному агенту или стратегии «убивать» вновь обнаженный вирус.

В этом отношении ученые добились определенного успеха, используя препараты, называемые ингибиторами HDAC, которые традиционно использовались для лечения эпилепсии и расстройств настроения. Хотя исследования показали, что новые препараты HDAC способны «пробуждать» спящий вирус, ни один из них еще не смог очистить резервуары или даже уменьшить их размер.

Надежды в настоящее время возлагаются на совместное использование HDAC и других новых лекарственных средств (включая PEP005, применяемый для лечения типа связанного с солнцем рака кожи). Однако более проблематичным является тот факт, что ингибиторы HDAC могут потенциально быть токсичными и подавлять иммунные реакции. В результате ученые также изучают класс лекарств, называемых агонистами TLA, которые, по-видимому, способны стимулировать иммунный ответ, а не «сотрясать» вирус из укрытия.

Ранние исследования на приматах были многообещающими, с не только измеримым уменьшением количества скрытых резервуаров, но и значительным увеличением активации клеток-киллеров CD8.

Почему риск заразиться ВИЧ выше у мужчин-гомосексуалистов?

Поделитесь с друзьями