Исследования в лечении болезни Альцгеймера

Обзор инновационных исследований 2019 года

Подавление вновь найденного белка может привести к замедлению прогрессирования болезни Альцгеймера

Исследователи идентифицировали ранее неизвестный ген и связанный с ним белок, который потенциально может быть подавлен для замедления развития болезни Альцгеймера.

Согласно новым данным, этот белок может быть непризнанным фактором риска болезни Альцгеймера. Если найти способ его подавить, выявленный белок потенциально может стать новой терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера.

Пока что учёные назвали новый белок «агрегатин», поскольку он типично накапливается или агрегирует в центре бляшки у пациентов с болезнь Альцгеймера. Исследовательская группа уже подала заявку на патент на «новое лечение и диагностику болезни Альцгеймера на основе выявления этого белка».

Новое исследование было опубликовано в январе 2020 года в журнале Nature Communications.

Болезнь Альцгеймера поражает миллионы

Свзяь между болезнью Альцгеймера (и последующей атрофией головного мозга) и амилоидными бляшками – жесткими скоплениями бета-амилоидных белков, – хорошо известна среди исследователей.

Кроме того, в то время как было проведено много исследований относительно того, какие гены могут влиять на то, получает ли кто-то болезнь Альцгеймера или нет, существует меньше понимания генов, которые могут быть связаны с прогрессированием заболевания, то есть образованием бляшек и последующей атрофией мозга

Роль белка-агрегата

В новой работе исследователи начали с сопоставления примерно миллиона генетических маркеров (так называемых однонуклеотидных полиморфизмов, или SNP) с изображениями мозга. Они смогли идентифицировать специфический SNP в FAM222, ген, связанный с различными паттернами региональной атрофии мозга.

Дальнейшие эксперименты затем позволили предположить, что белок, кодируемый геном FAM222A, не только связан с бета-амилоидными бляшками, связанными с болезнью, и региональной атрофией головного мозга, но что «агрегатин» присоединяется к амилоидному бета-пептиду – главному компоненту бляшки и способствует образованию бляшек.

Поэтому, когда исследователи вводили мышиной модели белок «агрегатин» (сделанный из гена FAM222A), образование бляшек (отложения амилоида) ускорялось в головном мозге, что приводило к усилению нейровоспаления и когнитивной дисфункции. Это произошло, потому что было обнаружено, что белок непосредственно связывает амилоидный бета-пептид, тем самым способствуя агрегации и образованию бляшек.

И наоборот, когда они подавляли белок, бляшки уменьшались, а нейровоспаление и когнитивные нарушения уменьшались.

Новые результаты показывают, что снижение уровня этого белка и ингибирование его взаимодействия с амилоидным бета-пептидом потенциально может быть стать способом терапии болезни Альцгеймера.

Ученые смогли предотвратить развитие болезни Альцгеймера у мышей

Болезнь Альцгеймера вызывает большие опасения ввиду повышения среднего возраста населения в развитых странах. Поэтому найти способ вылечить болезнь Альцгеймера – важна задача для многих ведущих исследователей в области неврологии.

Для болезни Альцгеймера характерно прогрессирующее снижение когнитивных способностей, которое в конечном итоге влияет даже на основные функции, такие как ходьба. Точная причина болезни Альцгеймера все ещё неизвестна, хотя существует большое количество теорий в отношении этого.

Легкое когнитивное нарушение описывает небольшие, но измеримые изменения в когнитивной функции, которые часто являются предшественниками болезни Альцгеймера. Однако, несмотря на важность диагностики легкого расстройства, очень мало известно об изменениях, происходящих в мозге во время перехода от него к болезни Альцгеймера.

В недавнем исследовании, опубликованном в Nature Communications, исследователи обнаружили, что предотвращение патологических изменений в мозге на стадии легкого когнитивного нарушения может полностью устранить болезнь Альцгеймера.

В исследовании учёные использовали новый биомаркер под названием pSer46-MARCKS для обнаружения дегенеративных нейритов, окружающих умирающие нейроны, что позволило им количественно определять уровни гибели нейронов на разных стадиях заболевания.

Удивительно, но исследователи обнаружили, что гибель нейронов произошла намного раньше, чем первоначально предполагалось, с более высокими уровнями некроза, наблюдаемыми у пациентов с легким когнитивным нарушением, чем у пациентов с полноценной болезнью Альцгеймера.

Исследователи также наблюдали значительное снижение уровня белка, известного как YAP, у мышиной модели болезни Альцгеймера и пациентов с легким когнитивным нарушением.

Путем непосредственного введения вектора генной терапии, экспрессирующего аналог YAP, в спинномозговую жидкость мышей, которые были генетически модифицированы для создания модели болезни Альцгеймера, исследователи смогли предотвратить раннюю потерю нейронов и восстановить когнитивную функцию.

Ученые будут искать способы найти дальнейшее клинического применение своего открытия в области лечения болезни Альцгеймера.

Ученые протестировали новый препарат для лечения болезни Альцгеймера и синдрома Драве

Исследователи показали терапевтическую эффективность нового экспериментального препарата на мышиной модели болезни Альцгеймера и редкой генетической формы эпилепсии, известной как синдром Драве. Новая лекарственная молекула увеличивает активность подмножества рецепторов нейротрансмиттеров (NMDA), которые находятся в синапсах.

Синапсы — это точки соединения между нейронами. Известно, что эти рецепторы поддерживают познание и память, улучшая связь между нейронами. Новое исследование показывает, что повышение активности синаптических NMDA-рецепторов помогает восстановить ритмы мозга до нормы и улучшает память.

Аномальная активность NMDA-рецепторов долгое время была связана с психоневрологическими, эпилептическими и нейродегенеративными нарушениями. Но предыдущие соединения для изменения функции рецептора NMDA работали путем связывания со всеми подтипами рецепторов NMDA и либо полностью блокировали рецепторы, либо переводили их в постоянно активное состояние. Исследователи предположили, что модулирование рецепторов только в активных синапсах может помочь в лечении различных когнитивных заболеваний путем усиления синаптической функции и усиления нейрональной коммуникации.

В 2016 году исследователи Genentech впервые сообщили о разработке нового класса экспериментальных препаратов, которые избирательно связываются с одним подтипом NMDA-рецепторов – теми, которые обнаруживаются только в синапсах.

Затем ученые проверили влияние одного из новых экспериментальных препаратов, GNE-0723, на мышиной модели болезни Альцгеймера и синдрома Драве. В новой статье они сообщают, что GNE-0723 уменьшает тип мозговой активности, называемый низкочастотными колебаниями. Эти колебания происходят естественным образом даже у здоровых людей, но они более выражены при болезни Альцгеймера и синдроме Драве.

Этот тип мозговой активности может быть связан с эпилептической активностью мозга, которая может способствовать нарушению когнитивных функций и потере памяти. Когда исследователи лечили мышей, имитирующих болезнь Альцгеймера или синдром Драве, с помощью GNE-0723, низкочастотные колебания возвращались к уровням, наблюдаемым у здоровых контрольных мышей, и эпилептическая активность прекращалась.

После того, как больные мыши в течение нескольких недель получали экспериментальное лекарственное средство, они показали лучшие результаты в тестах на обучение и память, чем необработанные животные – они учились быстрее и дольше сохраняли память.

Два разных типа клеток головного мозга – интернейроны и возбуждающие клетки – имеют рецепторы NMDA, и в будущих исследованиях будет рассмотрен вопрос о том, какой тип клеток отвечает за полезные эффекты GNE-0723.

Статья о новых разработках в лечении болезни Альцгеймера опубликована в журнале Cell Reports.

Автор: Василиса Кузнецова

Поделитесь с друзьями