Прогресс в методике генной терапии

После десятилетий работы и некоторых болезненных неудач методы, которые включают изменение генома человека, начали получать одобрение для некоторых генетических заболеваний. В настоящее время ученые работают над тем, чтобы распространить последние достижения, в том числе те, которые используют новые технологии редактирования генов, на различные заболевания, включая серповидноклеточную анемию и некоторые формы слепоты. В этой статье представлен обзор последних открытий в области генной терапии 2019-2020 года.

Новые открытия генной терапии

Новая технология доставляет гены в крошечных «наноконтейнерах»

Швейцарская исследовательская группа разработала крошечные пластиковые частицы, которые могли бы переносить нужные вещества для генной терапии в центр клетки с меньшим риском поражения иммунной системой.

Большинство используемых сегодня методик генной терапии доставляются в ДНК клеток-мишеней с использованием вирусных векторов. Но вирусные векторы могут быть уничтожены иммунной системой, и терапия станет неэффективной.

В исследовании, опубликованном в журнале PNAS, ученые разработали крошечные полимерные «наноконтейнеры» длиной около 60 нанометров, которые могли бы решить эту проблему. Наноконтейнеры предназначены для переноса полезной нагрузки генной терапии в ядро ​​клетки, где хранится геномная ДНК. Они обманывают регулирующие механизмы клетки, чтобы впустить их, потому что к их поверхности прикреплены особые клеточные белки.

В то время как вирусные векторы могут также доставлять генную терапию в ядро, эти наноконтейнеры предназначены для предотвращения активации иммунной системы, что делает терапию более эффективной.

Существует несколько типов наноконтейнеров, разрабатываемых для доставки лекарств, и многие группы работают над доставкой своих наноконтейнеров в ядро ​​клетки.

В дополнение к генной терапии, исследователи также надеются использовать эту технологию для доставки других типов лекарств в ядро клетки, таких как препараты для химиотерапии.

Разработки генной терапии для лечения серповидноклеточной анемии

После того, как генная терапия, наконец, обретет силу как потенциальное лечение определенных генетических нарушений, она решит проблему серповидноклеточной анемии.

В настоящее время ученые работают над тем, чтобы распространить последние достижения, в том числе те, которые используют новые технологии редактирования генов, на серповидноклеточную анемию, состояние, которым страдают около 20 миллионов человек во всем мире. Уже проводится более полудюжины активных клинических испытаний, и планируется еще больше.

Тесная связь серповидноклеточной анемии со странами с низким уровнем дохода означает, что она исторически мало привлекала внимание фармацевтических компаний и правительств в более богатых регионах.

Хотя генная терапия может показаться рациональным подходом к одному из самых известных в мире генетических заболеваний, эта область сталкивается с неудачами. Ранние попытки были омрачены громкой смертью пациента в 1999 году, который участвовал в одном из первых клинических испытаний генной терапии. Процедура, используемая во время испытания для замены генов иммунной системы в стволовых клетках крови, вызывала лейкемию у нескольких участников. На этом фоне некоторые считают, что преждевременно применять генную терапию при серповидноклеточной анемии.

Но, несмотря на неудачи, некоторые исследователи генной терапии настаивали на разработке более безопасных и эффективных способов переноса генов в клетки. В 2016 году благодаря усилиям ученых Европейская комиссия одобрила генную терапию для лечения ADA-SCID, редкого иммунного расстройства, которое часто убивает детей до их первого дня рождения. Затем в 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило генную терапию для лечения редкой формы слепоты.

К этому времени некоторые исследователи снова обратили свое внимание на серповидноклеточную анемию, вооружившись улучшенными инструментами и опираясь на биотехнологическую индустрию. Текущие испытания принимают различные подходы. Некоторые ученые пытаются вставить в клетки копию гена β-глобина, который модифицирован таким образом, чтобы противостоять серповидноклеточной анемии.

Другие вводят модифицированные копии генов, кодирующие гемоглобин плода, форму белка, которая вырабатывается в развивающемся плоде, но обычно отключается вскоре после рождения. Фетальный гемоглобин является привлекательным вариантом, поскольку работает так же хорошо, как и взрослый вариант, и предотвращает образование дефектных форм гемоглобина.

Третий подход заключается в блокировании механизма, который отключает выработку эмбрионального гемоглобина после рождения. Обычным выключателем является белок BCL11A, и подавление его у мышей с серповидноклеточной анемией может поддерживать уровень гемоглобина плода на высоком уровне в зрелом возрасте и предотвращать симптомы заболевания.

Нужно понимать, что генная терапия, вероятно, будет использоваться только у пациентов с наиболее серьезными формами серповидноклеточной анемии. Однако многие из этих людей также будут иметь повреждения сердца, почек или печени, которые сделают химиотерапию слишком опасной.

Терапия серповидноклеточной анемии сложна еще и потому, что, когда врачи собирают костный мозг, пациенты сначала получают препарат, который облегчает сбор стволовых клеток крови. Но это слишком опасно для людей с серповидноклеточной анемией, потому что повышает риск возникновения болевых кризисов. И поскольку больные эритроциты погибают быстрее, чем здоровые, стволовые клетки у человека с серповидноклеточной анемией должны работать усерднее, чтобы производить новые клетки крови.

В результате участники часто нуждаются в переливании крови непосредственно перед забором стволовых клеток, чтобы ослабить нагрузку на свои стволовые клетки. Несмотря на эти проблемы, в исследовании наметились первые признаки успеха. Один из мужчин в испытании оставался без симптомов в течение одного года. И первый пациент в исследовании CRISPR покинул больницу после завершения изнурительной терапии. 19 ноября Vertex и CRISPR Therapeutics объявили, что у человека не было никаких болевых кризисов, и он поддерживал высокий уровень гемоглобина плода в течение четырех месяцев.

Тем не менее, есть повод для осторожного оптимизма. Пока что ни одно из этих испытаний не было остановлено по соображениям безопасности. Bluebird Bio пролечила 13 человек, некоторые из которых находились под наблюдением в течение года после лечения без серьезных болевых кризов, сообщила компания в июне. Используемая генная терапия была одобрена в Европейском Союзе для лечения некоторых людей со связанным генетическим заболеванием крови, называемым β-талассемией.

Но главной проблемой для многих людей является стоимость. Стоимость лечения β-талассемии составляет около 1,8 млн. долл. США, не включая пребывание в больнице и другие сопутствующие расходы. По мнению эксперта, это все еще потенциально дешевле, чем стандартное лечение в течение всей жизни.

Идет разработка генной терапии для лечения слепоты

Ученые планируют разработку офтальмологической генной терапии, которая могла бы доставлять большие последовательности ДНК в более широкий круг клеток, чем современные технологии.

Компания ViGeneron, базирующаяся в Мюнхене, разрабатывает генную терапию на основе вирусного вектора, называемого аденоассоциированным вирусом, который обычно используется в генной терапии. Однако этот тип вектора может иметь недостатки, такие как неспособность пересекать физические барьеры внутри тела, такие как гематоэнцефалический барьер. ViGeneron разработал генно-инженерные аденовирусные частицы для более легкого преодоления этих барьеров, и новая генная терапия может достичь многих типов клеток в сетчатке.

Другое ограничение аденовирусных векторов, которое ViGeneron стремится устранить, заключается в том, что они не могут переносить длинные последовательности ДНК. Чтобы обойти эту проблему, ученые разрабатывают векторы, которые несут различные участки гена в клетку.

В последние годы область генной терапии пережила ренессанс, и наука переживает активный рост применения этой технологии в клинических исследованиях.

Технология CRISPR будет проверена в лечении слепоты

Пациенты собираются зарегистрироваться в первом исследовании,  которое использует методику редактирования генов, известную как CRISPR, для лечения наследственной формы слепоты. Люди с этой болезнью имеют нормальные глаза, но не имеют гена, который преобразует свет в сигналы для мозга, которые обеспечивают зрение.

Экспериментальное лечение направлено на обеспечение детей и взрослых здоровой версией гена, в котором они нуждаются, с помощью инструмента, который разрезает или «редактирует» ДНК в определенном месте. Использование этой методики – разовое лечение, которое навсегда изменяет нативную ДНК человека.

Две компании, Editas Medicine и Allergan, протестируют данную технологию на 18 человек в Соединенных Штатах.

Этот способ редактирования генов у людей после рождения отличается от противоречивой работы китайского ученого в прошлом году – изменение ДНК эмбрионов при зачатии таким образом, чтобы передать изменения будущим поколениям. Изменения ДНК у взрослых, которые ставит целью новое исследование, не будут наследоваться никаким потомством.

Только одна другая компания, Sangamo Therapeutics, пыталась редактировать гены внутри тела, чтобы лечить метаболические заболевания с помощью инструмента, называемого цинковыми пальцами.

Методика CRISPR покорила ученых, потому что это очень простой способ редактирования генов, хотя он настолько новый, что его риски не до конца известны. Но исследователи полагают, что данная технология обладает огромным потенциалом для лечения многих заболеваний, вызванных дефектами генов.

Исследование слепоты предназначено для людей с одной формой врожденного амавроза Лебера. Это наиболее распространенная причина наследственной детской слепоты, встречающаяся примерно у 2–3 на каждые 100 000 рождений. Люди часто видят только яркий свет и размытые формы и в конечном итоге могут потерять зрение.

Генная терапия, называемая Luxturna, уже продается для других форм заболевания, и лечение аналогично – модифицированный вирус используется для переноса замещающего гена в клетки сетчатки в задней части глаза.

Автор: Василиса Кузнецова

Поделитесь с друзьями

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.