Будет ли излечение от ВИЧ в 2020 году

Когда будет полное излечение от ВИЧ – все главные последние научные разработки в лечении инфекции

История «берлинского пациента», вылечившегося от ВИЧ, облетела весь мир. В 2009 году ему была сделана пересадка гемопоэтических стволовых клеток (HSCs) от донора, естественно резистентного к ВИЧ.

Через двадцать месяцев после процедуры вирус полностью исчез из его тела. Эта история породила большое количество споров в отношении возможностей излечения от ВИЧ и вдохновила на создание многих научных разработок.

Итак, удастся ли наконец вылечить ВИЧ в 2020 году?

Хотя прогресс науки идет довольно быстро, ответ на этот вопрос – «пока нет». Функциональное лекарство для излечения от ВИЧ остается труднодостижимым. Но каковы основные тенденции в этой области?

Нынешним стандартом лечения является антиретровирусная терапия (АРТ), впервые внедренная в середине 90-х годов как «тройная терапия». Такое лечение останавливает размножение вируса, но вирусная ДНК сохраняется в резервуарах, клеточных геномах.

Поскольку АРТ только атакует циркулирующий вирус и не касается резервуаров, маловероятно, что они будут полезны в качестве способа излечения. Более того, постоянное лечение ВИЧ стоит немалых затрат.

Поэтому, для всех больных, было бы гораздо лучше принять одну таблетку и вылечиться навсегда – вместо постоянного ежедневного приема препаратов. Очевидно, что для этого необходима терапия, которая направлена ​​на резервуары, а не только на циркулирующий вирус, чтобы полностью уничтожить ВИЧ-инфекцию.

В статье, опубликованной в журнале Nature, ученые продемонстрировали, как вирус способен манипулировать клетками-хозяевами, чтобы быть более стойким и преодолевать инфекцию.

Оказалось, что ВИЧ индуцирует активность теломеразы в макрофагах. Это было удивительно, поскольку известная функция фермента была связана с делением клеток, которое в данном случае даже не происходит.

Подобные идеи могут быть использованы в качестве цели для разработки лекарства от ВИЧ. Дальнейшая работа группы, опубликованная во второй статье, анализирует закономерности экспрессии miRNA при ВИЧ-инфекциях, которые могут быть использованы для удовлетворения потребностей пациентов и персонализации их лечения.

Но в то время как доклинические исследования направлены на то, чтобы получить эти результаты, каков прогресс в биотехнологической индустрии?

Терапия стволовыми клетками: новая надежда из Берлина

Лечение стволовыми клетками при ВИЧ, возможно, является самой старой концепцией лечения этого заболевания. Оно возникло в то время, когда болезнь была впервые обнаружена в конце 1980-х годов: биотехнологические стартапы проводили трансплантацию стволовых клеток в качестве средства для введения генетически модифицированных клеток в организм пациента.

Определенные гены были отмечены как критически важные для прогрессирования ВИЧ. Например, CCR5 и CXCR4 для хемокиновых рецепторов. Без них ВИЧ не может связываться с клеткой, чтобы проникнуть в нее и вызвать инфекцию. Если эти гены разрушаются и, соответственно, нет рецепторов, человек с ВИЧ теоретически не будет восприимчив к вирусу.

В качестве иллюстрации можно привести современный метод, который опирается на эту теорию: у ВИЧ-инфицированных пациентов с лейкемией применяется химиотерапия для устранения патологического костного мозга пациента, и в то же время уничтожаются ВИЧ-инфицированные клетки. Затем пациент получает пересадку совместимых стволовых клеток для замены исходного костного мозга.

Трансплантация костного мозга несет очень высокий риск для пациента, включая отторжение трансплантата и инфекции во время удаления костного мозга; поэтому эта процедура имеет высокий уровень смертности. Именно поэтому этот способ излечения от ВИЧ ограничивается больными лейкемией и ВИЧ, для которых польза перевешивает риск.

Генная терапия при ВИЧ

ВИЧ встраивается в геном человека, поэтому генная терапия может стать ключом к излечению от вируса

До появления CRISPR нуклеазы с цинковыми пальцами использовались для нацеливания на CCR5, так как большинство штаммов ВИЧ полагаются на этот ген вместо CXCR4. Любой вид «молекулярных ножниц» может быть использован для модификации клеток, выделенных из организма путем разрушения этих генов, и затем их можно повторно вводить с использованием таких методов, как лентивирусные векторы, аденовирусные векторы и нуклеофекция плазмидной ДНК.

Компания Theravectys завершила первую фазу I / II испытания такой вакцины, которую можно было превратить в лекарство для излечения ВИЧ. Однако вместо хемокиновых рецепторов она нацелен на иммуногенные участки белков ВИЧ. Лечение направлено на то, чтобы вызвать ответ собственных CD8 и CD4 Т-клеток пациента на эти белки ВИЧ, и оно оказалось безопасным и переносимым в первом клиническом испытании.

Недостаток этих основанных на генах методов лечения заключается в том, что ВИЧ быстро мутирует, что затрудняет разработку целевых методов генной терапии.

Прогресс в лечении ВИЧ

Новый препарат для лечения ВИЧ оказался эффективным об успешных клинических испытаниях антител, нейтрализующих вирус

Иммунотерапия: возвращение Т-клеток

Поскольку ВИЧ характеризуется отключением иммунной системы, некоторые компании концентрируют свои усилия на том, чтобы восстановить иммунитет и противостоять ВИЧ-инфекции, обычно через Т-клетки.

Мологен нацелен на ген TLR9, toll-подобный рецептор, который имеет решающее значение для врожденного иммунитета. Активируя этот ген, компания надеется активировать иммунную систему для ответа на ВИЧ. Клиническое испытание этого метода лечения уже проводится.

Ранее в этом году компания Immunocore опубликовала прорывные результаты применения TCR для лечения ВИЧ. Его кандидат TCR на инфекционные заболевания, ImmTAV, смог перенаправить иммунную систему, чтобы убивать ВИЧ-инфицированные клетки.

Компания Bionor, базирующаяся в Осло, является еще одной замечательной компанией, чья вакцина против ВИЧ была великолепно продемонстрирована на этапе I в начале этого года. Ее вакцина Vacc-4x «убивает» ВИЧ, вызывая реакции CD4 + и CD8 + T-клеток, после того, как вирус «шокирован» с помощью Celgene’s Istodax (ромидепсин).

Другая компания, работающая над лечением ВИЧ с помощью этих Т-клеток, – это InnaViraVax. Ведущий кандидат компании, VAC-3S, вводится через вакцинную платформу компании, которая генерирует поликлональные антитела человека против 3S, субъединицы ВИЧ. С помощью 3S вирус связывается с определенной структурой CD4 + T-клеток и в конечном итоге инициирует их апоптоз.

В то время как эти компании сосредоточены на Т-клетках, Genmab фокусируется на биспецифичных антителах. В частности, Genmab недавно лицензировал свою технологию для Gilead за его усилия по разработке лекарства от ВИЧ.

Ученые нашли способ излечения от ВИЧ у обезьян

Новый способ излечения от ВИЧ обсуждался на Конференции по Ретровирусам и Оппортунистическим Инфекциям (CROI 2019) в Сиэтле. Однако это лечение включает в себя дорогостоящую и рискованную терапию – пересадку костного мозга, которая никогда не будет широко применима.

Столь же значительным в долгосрочной перспективе может быть исследование, о котором сообщалось на той же сессии, в котором использовались гораздо более благоприятные технологии для достижения того, что может быть лекарством для излечения от ВИЧ у обезьян.

Команда исследователей из США удалила ретровирусные гены из клеток обезьян, зараженных SIV, аналогом ВИЧ у обезьян. Ученые обнаружили, что использованный ими фермент, отсекающий гены, успешно удалял гены SIV из большинства, возможно даже из всех, клеток в органах обезьян, включая труднодоступные, такие как мозг.

Поскольку обезьяны в этом эксперименте были подвергнуты эвтаназии после вмешательства, чтобы можно было сделать биопсию всех тканей, ученые не могут сказать, является ли то, что было достигнуто исследователями, лечением SIV. Но всеобъемлющий характер результатов впечатляет, и любая попытка культивировать SIV из иммунных клеток в крови обработанных обезьян, не привела к появлению вируса. Следующим шагом будет предоставление той же терапии SIV-позитивным обезьянам на антиретровирусной терапии, а затем прервать лечение, чтобы выяснить, появится ли SIV снова.

Суть нового исследования для поиска способа излечения от ВИЧ

ВИЧ
Исследования в области излечения от ВИЧ продолжаются после успеха в эксперименте на обезьянах

Технология генного сплайсинга была первоначально применена к SIV в исследованиях, о которых было сообщено в 2016 году той же исследовательской группой. Вектор содержит фермент CRISPR / Cas9, который «урезает» генетический материал SIV и соединяет отрезанные концы, заменяя длинную последовательность SIV короткой генетической последовательностью, которая служит сигналом о том, что произошло удаление гена.

Дальнейшие исследования в 2016 году показали, что ДНК SIV вскоре развила мутации, которые привели к устойчивости – она ​​нашла способ стать «невидимым» для рРНК. В то же время известно, что для того, чтобы избежать этого, необходимо присоединить расщепляющий ген Cas9 к множеству различных рРНК, и это было сделано в новом исследовании.

GRNAs позволили вырезать три различных среза SIV, что позволяет создать очень низкую вероятность развития побочных мутаций вируса. Два из изменений гена включали удаление почти всего генома SIV; третий включал удаление более короткой, но все еще значимой длины около 10% вирусного генома и его замену последовательностью, обозначенной как «флаг», указывающую на успешное удаление. 

В рамках эксперимента три обезьяны были инфицированы SIV, а затем через 12 недель после заражения были подвергнуты антиретровирусной терапии. Восемь недель спустя, из их крови были взяты иммунные клетки, и в лабораторных условиях была выполнена gRNA / Cas9 терапия. Четыре недели спустя gRNA / Cas9-терапию дали двум из трех обезьян, третья не получала никакой терапии и служила контролем. Терапия проводилась в виде инфузии в течение 100 минут, и в общей сложности было перелито около 100 триллионов частиц аденовируса, содержащих новый способ терапии от ВИЧ.

Три недели спустя обезьян, получавших терапию, подвергли эвтаназии, и было взято много различных тканей организма, включая лимфоциты, чтобы определить, была ли вырезана ДНК SIV из инфицированных клеток. Тот же самый анализ также проводили на контрольной обезьяне. Клетки контрольной обезьяны с легкостью продуцировали вирус в эксперименте, но он не продуцировался клетками обработанных обезьян.

Исследователи также искали индикаторы фактического полного удаления генома. Они обнаружили наличие продуктов удаления, указывающих на полное удаление генома во всех образцах, взятых из селезенки и легких двух обезьян, и отсутствие какой-либо вирусной ДНК из селезенки одной и левой легкое другого, что свидетельствует о полном удалении вируса.

Ученые обнаружили отсутствие какой-либо вирусной ДНК в бронхиальных лимфатических узлах одной обезьяны и паховых лимфатических узлах другой. Вирусная ДНК все еще обнаруживалась в некоторых других тканях, но, учитывая неспособность клеток продуцировать вирус, это могли быть отрезки «мертвой» непродуктивной ДНК. Однако ученые, представляя новое исследование, подчеркнули, что анализ результатов исследования пока продолжается.

Одна из проблем, связанных с этим новым видом терапии ВИЧ, заключается в том, что она может повредить полезные гены или включить вредные гены, которые расположены рядом с местом введения вирусной ДНК – так называемые «нецелевые» эффекты лечения. Хотя до сих пор нет никаких доказательств каких-либо таких случайных изменений генов.

На пресс-конференции ученых спросили, можно ли считать двух обезьян излеченными. Они ответила, что потребуется еще один эксперимент – лечение нескольких обезьян с помощью терапии gRNA / Cas9, а затем выяснение того, появятся ли вновь их SIV после того, как они отказались от антиретровирусной терапии, прежде чем они смогут начать говорить о излечении. Но тот факт, что об излечении говорили в контексте высоко экспериментальной терапии, которая три года назад имела дискуссионную эффективность, является признаком того, как далеко ученые продвинулись в лечении ВИЧ-инфекции в 2019 году.

Новые разработки в области создания вакцины против ВИЧ

В новом исследовании ученые идентифицировали транскрипционную сигнатуру в В-клетках, связанную с защитой от SIV или ВИЧ-инфекции, в пяти независимых испытаниях кандидатов на вакцину против ВИЧ-1.

Было обнаружено, что сигнатура экспрессии гена коррелирует с защитой в единственном испытании вакцины против ВИЧ у человека, которое ранее показало умеренную эффективность, RV144. Результаты исследования были опубликованы в Science Translational Medicine.

Ранее было показано, что эта сигнатура и специфические гены индуцируются в ответ на вакцинацию против гриппа и желтой лихорадки у людей. Ученые полагают, что эта сигнатура B-клеток является широким показателем эффективных ответов после вакцинации и может потенциально использоваться для разработки эффективных вакцин против ВИЧ и других патогенных микроорганизмов.

В более широком смысле методы РНК-секвенирования (RNA-Seq), использованные в этом исследовании, могут оказаться ценным инструментом для выявления защитных коррелятов в других клинических и доклинических исследованиях по созданию эффективной вакцины против ВИЧ.

В исследовании изучались данные RNA-Seq, полученные в ходе доклинических испытаний вакцин-кандидатов на ВИЧ-1. Исследователи выдвинули гипотезу, что частичная эффективность, наблюдаемая в этих исследованиях, может быть связана с вариациями экспрессии генов хозяина, вызванными исследуемыми вакцинами. Используя впервые в испытаниях на ВИЧ метод секвенирования следующего поколения под названием RNA-Seq, они наблюдали общую защитную геновую сигнатуру у приматов, не являющихся людьми.

Затем исследователи выяснили, была ли эта В-клеточная сигнатура связана с защитой от ВИЧ-инфекции в единственном клиническом исследовании вакцины против ВИЧ-инфекции у человека, демонстрирующем скромную эффективность: исследование RV144.

Учёные взволнованы, потому что идентифицированная генная сигнатура связана с защитной эффективностью для двух схем вакцинации, которые в настоящее время тестируются в исследованиях эффективности на людях в Африке, в исследовании Imbokodo и HVTN702. Эти новые данные дают представление о том, почему вакцины против ВИЧ ранее были частично защитными, и может помочь понять механизмы эффективности в этих новых исследованиях.

Так на что мы можем надеяться?

В 2015 году 36,7 миллиона человек жили с ВИЧ, 2,1 миллиона из них были инфицированы в том же году, а 1,1 миллиона умерли от СПИДа.

Поскольку только 46% людей с ВИЧ были зачислены в программу лечения, ясно, что число пациентов будет по-прежнему превышать число тех, которые могут быть успешно вылечены.

Прогресс в генной терапии ВИЧ является отличным поводом для оптимизма. Когда генная терапия была впервые открыта в 1990-х годах, было подсчитано, что она не попадет в клинику еще минимум 30 лет. Но первый продукт появился на рынке раньше!

В связи с огромным количеством заболевших фармкомпании работают в усиленном режиме, чтобы именно их лекарство для излечения от ВИЧ первым попало на рынок.

Автор: Василиса Кузнецова

Новости в лечении ВИЧ в России

Австралийский пациент вылечился от ВИЧ

Поделитесь с друзьями

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.