Лекарства

Механизм действия и показания ингибиторов JAK-киназ (Тофацитиниба и Барицитиниба) для лечения ревматоидного артрита

Ингибиторы JAK (Janus kinase) представляют собой категорию лекарств, используемых для лечения ревматоидного артрита. Первый ингибитор JAK, Xeljanz (цитрат тофацитиниба), был одобрен FDA 6 ноября 2012 года. Другие препараты находятся в разработке. Развитие ингибитора JAK как средства лечения ревматоидного артрита стало результатом достижений в области иммунологии и молекулярной биологии, которые привели к разработке биологических препаратов. Давайте рассмотрим роль ингибиторов JAK в иммунной системе и в лечении ревматоидного артрита.

Большинство людей с ревматоидным артритом (и другими воспалительными заболеваниями), вероятно, были незнакомы с термином цитокины, до того, как первый биологический препарат, Энбрел (этанерцепт), был одобрен в 1998 году. Чтобы понять, как работают биологические препараты, пациенты узнали, о том, что цитокины - это белки, которые вырабатываются клетками, и что они участвуют в регуляции воспалительных реакций. Цитокины взаимодействуют с клетками иммунной системы, чтобы регулировать реакцию организма на болезни и инфекции и опосредовать нормальные клеточные процессы в организме. Цитокины также участвуют в патологических аутоиммунных реакциях. Существует несколько разных типов цитокинов.

Биологические препараты были созданы для вмешательства в функцию цитокинов (например, для ингибирования или блокирования TNF (фактора некроза опухолей) и нескольких интерлейкинов (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), чтобы ингибировать второй сигнал, необходимый для активации Т-клеток и для истощения B.-клеток. В то время как различные биологические препараты имеют разные цели в иммунной системе, цель одна и та же - ослабить провоспалительные молекулы, тем самым контролируя ревматические заболевания.  

Препараты для лечения ревматоидного артрита

Ингибитор JAK-киназы не классифицируется как биологический препарат. Вместо этого он классифицируется как небольшая молекула DMARD (модифицирующее болезнь противоревматическое лекарственное средство). Целью ингибитора JAK является путь JAK, который является сигнальным путем, расположенным внутри клеток, которые играют заметную роль в воспалительном процессе, связанном с ревматоидным артритом.

В частности, JAK (Janus-киназы) представляют собой внутриклеточные ферменты (то есть цитоплазматические протеин-тирозинкиназы), которые передают сигналы от нескольких рецепторов цитокинов к ядру клеток. Сообщается, что в "киноме" человека более 500 киназ, и они разделены на восемь семейств. JAKs принадлежат к семейству тирозин-протеинкиназ - семье, в которой 90 членов. Семейство Janus kinase (JAK) включает TYK2, JAK1, JAK2 и JAK3. После того, как исследователи осознали важную роль JAKs в передаче сигналов цитокинов, они стали больше фокусироваться на клинических исследованиях.

Тофацитиниб был первым ингибитором JAK, который был клинически протестирован и одобрен для лечения ревматоидного артрита. Тофацитиниб, который производится Pfizer, Inc., в меньшей степени ингибирует JAK3 и JAK1, а также JAK2. Тофацитиниб не оказывает значительного влияния на TYK2. Тофацитиниб (торговая марка Xeljanz) был одобрен для лечения взрослых с умеренно-тяжелым активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ или непереносимость метотрексата. Ксельянц(Xeljanz) - пероральное лекарственное средство, доступное в виде таблеток по 5 мг, которые следует принимать два раза в день. Существует также доступная доза 11 мг один раз в день, называемая Xeljanz-XR (пролонгированное высвобождение).

Ксельянц можно принимать отдельно (т.е. использовать в качестве монотерапии) или его можно комбинировать с метотрексатом или некоторыми другими небиологическими DMARD. Xeljanz не следует использовать с биологическими препаратами. 

Безопасность препаратов-ингибиторов JAK

Поскольку безопасность оценивалась в отношении Ксельянца (тофацитиниба), исследователи пришли к выводу, что он сопоставим с биологическими препаратами. Существует повышенный риск инфекций, потенциальных отклонений в тестах функции печени, а также вероятность нейтропении (низкий уровень нейтрофилов, тип лейкоцитов), гиперлипидемии (повышенный уровень липидов или жиров в крови) и повышенного креатинина сыворотки с использование тофацитиниба. Предупреждение о «черном ящике» требовалось как часть одобрения и маркировки тофацитиниба, чтобы предупредить об этих серьезных неблагоприятных эффектах. 

Барицитиниб был вторым ингибитором JAK. FDA продлило период рассмотрения Барицитиниба, чтобы дать время для просмотра дополнительных данных, предоставленных производителем лекарств.  В декабре 2016 года Комитет Европейского агентства по лекарственным средствам для человека (CHMP) рекомендовал предоставить в Европейском союзе (ЕС) разрешение на продажу Olumiant (барицитиниб).

Барицитиниб был рекомендован для лечения взрослых с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, которые не ответили адекватно, или которые не переносят одно или несколько модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (DMARD). Барицитиниб является пероральным ингибитором JAK1 / 2, показанный для лечения ревматоидного артрита средней и тяжелой степени тяжести. Данные клинических испытаний продемонстрировали значительное улучшение боли, усталости, физических функций и качества жизни, связанных с физическим здоровьем, у ранее не получавших лечение пациентов и у тех, кто не принимал другие лекарства. 

Напомним, что ингибиторы JAK классифицируются как низкомолекулярные DMARD, а не биологические препараты. Основное отличие состоит в том, что ингибиторы JAK действуют внутриклеточно (внутри клеток), а биологические препараты имеют внеклеточные мишени (например, рецепторы на поверхности клеток). Кроме того, ингибиторы JAK представляют собой пероральные препараты, в то время как биопрепараты вводятся инъекционно или вводятся путем инфузии. 

Поскольку люди с ревматоидным артритом не все имеют одинаковую реакцию на лечение, важно разработать и сделать доступными новые варианты лечения. В дополнение к тофацитинибу и барицитинибу, которые обсуждались выше, проводятся клинические испытания фазы III с использованием филготиниба и ABT-494 - обоих ингибиторов JAK1.

 

10 фактов об артрите, которые вам стоит знать