Контроллеры ВИЧ-инфекции, излечившиеся после терапии: кто они?

Поможет ли изучение контроллеров в поиске новых методов лечения ВИЧ?

Существует несколько людей, живущих с ВИЧ, которым после прекращения антиретровирусной терапии (АРТ) удается полностью подавлять вирусную нагрузку, в течение месяцев или даже лет. Это состояние обычно описывается как функциональное излечение ВИЧ или ремиссия без АРТ.

Хотя эти люди встречаются редко, их называют контроллерами после лечения, и их реакция на лечение ВИЧ весьма исключительна. Ученые полагают, что изучение этой группы населения и понимание механизмов, лежащих в основе контроля над ВИЧ, может помочь нам найти способы стимулирования аналогичного ответа на лечение у большей части людей, живущих с ВИЧ.

Интерес к этому вопросу был вызван сообщением 1999 года о человеке, который смог контролировать ВИЧ без АРТ после нескольких перерывов в лечении, а также о группе VISCONTI из 14 человек, которые продемонстрировали контроль над вирусом после прерывания лечения ВИЧ-инфекции.

Из-за растущей необходимости всестороннего понимания контроля после лечения в начале 2019 года ученые опубликовали подробный обзор самых последних открытий в области контроля ВИЧ и обсуждения оставшихся без ответа вопросов в этой области.

Что такое контроль ВИЧ после лечения?

Частота контроля после лечения широко варьируется в исследованиях людей, которые прекращают АРТ, вероятно, из-за различий в характеристиках исследуемых групп населения, схемах исследований и определениях контроллеров после лечения.

Во всяком случае, авторы обзора выдвигают на первый план задачу определения понятия контроля ВИЧ после лечения. Определения различаются в разных исследованиях, при этом длительность вирусологического контроля после лечения колеблется от шести месяцев до двухлетнего периода.

Кроме того, существует как минимум два способа измерения потери вирусологического контроля:

  • две последовательные вирусные нагрузки свыше 50 копий.
  • от одной до четырех последовательных вирусных нагрузок выше 400 копий.

Авторы кажутся достаточно уверенными в определении, используемом в исследовании CHAMP (Контроль ВИЧ после приостановки антиретровирусного лечения). CHAMP — это объединенный анализ четырнадцати различных исследований, в которых было идентифицировано 67 контроллеров после лечения, основанных на следующем определении: лица, вирусные нагрузки которых составляли ниже 400 копий, до двух третей или более временных точек в течение периода, по крайней мере, или через 24 недели после прерывания АРТ.

Найдено новое лекарство от ВИЧ

Прогресс в лечении ВИЧ-инфекции

Характеристики контроллеров после лечения

В других исследованиях, средний возраст обнаруженных контроллеров варьировался от 27 до 46 лет. Большинство из них были мужчинами, несомненно, из-за недостаточного набора женщин в клинических испытаниях. Тем не менее, некоторые исследования показали, что у женщин больше шансов достичь контроля ВИЧ после лечения.

Большинство результатов было получено из Европы и Северной Америки, поэтому исследования контроля после лечения в других частях мира являются оправданными. Международное клиническое исследование SPARTAC, в котором сравнивались стратегии лечения во время первичной инфекции, сообщило, что африканские участники имели более низкие вирусные нагрузки до начала АРТ и более длительную продолжительность вирусной ремиссии после прерывания АРТ, чем неафриканские пациенты.

Большинство контроллеров ВИЧ после лечения (КПЛ) — это люди, которые начали АРТ во время ранней стадии ВИЧ-инфекции. В исследовании CHAMP 13% участников, прошедших раннее лечение, соответствовали критериям КПЛ после прерывания лечения, тогда как 4% из тех, кто проходил лечение во время хронической инфекции, так и сделали.

Вирусная динамика тоже имеет значение. В CHAMP были описаны три разные группы контроллеров ВИЧ после лечения:

  • Постоянное подавление вирусной нагрузки.
  • Ранний пик вирусной нагрузки> 1000 копий, до возврата к контролю (в 45%).
  • Ранний пик вирусной нагрузки> 10000 копий, до возврата к контролю (в 33%).

Что касается содержания клеток CD4, то их количество у контроллеров ВИЧ, как правило, является высоким во время прерывания лечения, варьируя от 720 до 1429 клеток / мм3.

Как объяснено выше, продолжительность вирусологического контроля после прерывания АРТ является ключом к определению контроля после лечения. 14 контроллеров после лечения ВИЧ в исследовании VISCONTI инициировали АРТ во время ранней ВИЧ-инфекции и поддерживали вирусное подавление ниже 400 копий / мл в течение по крайней мере двух лет после прекращения лечения, в то время как неконтроллеры имели среднее время восстановления вируса от трех до четырех недель.

Важно помнить, что контроль инфекции вирусом иммунодефицита человека после лечения не всегда долговечен. В результате, эти пациенты нуждаются в регулярном клиническом мониторинге.

Контроллеры после лечения не являются спонтанными контроллерами

Уже давно известно, что некоторые люди, живущие с ВИЧ, могут спонтанно поддерживать низкую вирусную нагрузку, даже не принимая АРТ. Эти «спонтанные контроллеры» (или «элитные контроллеры») дали первый намек на то, что безлекарственная ремиссия ВИЧ может быть достигнута и у других людей.

В целом, хотя они имеют низкую или неопределяемую виремию, спонтанные контроллеры имеют в организме вирус, который может реплицироваться, а также продолжающуюся репликацию и эволюцию вируса. У этих людей, по-видимому, существует защитный эффект цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов (белых кровяных клеток, которые убивают инфицированные клетки).

Спонтанные контроллеры также, по-видимому, защищены определенными аллелями, такими как HLA B * 27 и HLA B * 57. HLA — это молекулы, покоящиеся на поверхности клеток, которые позволяют иммунной системе идентифицировать эти антигены как собственные. Они очень полиморфны, то есть имеют несколько различных аллелей (генных вариантов), которые позволяют тонко настроить адаптивную иммунную систему.

С точки зрения уровня контроля над ВИЧ-инфекцией и его долговечности, существуют сходства между спонтанными контроллерами и контроллерами после лечения. Но есть свидетельства того, что обе группы отличаются друг от друга:

  • Ответ цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов гораздо слабее у КПЛ, чем у спонтанных контроллеров.
  • КПЛ, по-видимому, не обладают таким количеством аллелей HLA, как спонтанные контроллеры.
  • До антиретровирусного лечения вирусные нагрузки КПЛ были аналогичны таковым у неконтроллеров, но значительно выше, чем у спонтанных контроллеров.
  • У контроллеров после лечения раннее начало АРТ увеличивает шансы на достижение контроля после лечения, демонстрируя специфическое влияние АРТ.
  • Авторы утверждают, что контроллеры после лечения «представляют лиц, которые не смогли бы достичь ремиссии ВИЧ», если бы не получали АРТ в течение определенного периода времени.

Механизмы и предикторы функционального излечения от ВИЧ

Механизм, посредством которого КПЛ поддерживают ремиссию ВИЧ, до сих пор неясен. Тем не менее, были определены два потенциальных фактора.

Ограниченные резервуары ВИЧ, особенно в подгруппах долгоживущих клеток, которые могут способствовать способности КПЛ поддерживать ремиссию ВИЧ.

Раннее начало АРТ, которое уменьшает размер резервуара ВИЧ и, как следствие, сохраняет ВИЧ-специфические Т-клеточные ответы, широкие CD4-ответы и гуморальный иммунитет (на основе антител против чужеродных антигенов, которые действуют как «флаги» для запуска специфических защитные механизмы от вторжения патогенных микроорганизмов, раковых клеток и т. д.).

Хотя контроллеры ВИЧ после лечения могут все чаще становиться моделью для поиска функционального лечения ВИЧ-инфекции, многие вопросы о них остаются без ответа. Например, каковы оптимальные сроки раннего начала АРТ? Или, выражаясь по-другому, на какой стадии острой ВИЧ-инфекции лучше всего начинать АРТ?

Последние новости о ВИЧ–ВИЧ-инфекция может быть излечима

Новый препарат для лечения ВИЧ оказался эффективным

Исследователи идентифицировали мутацию гена, связанную с устойчивостью к ВИЧ

Ученые сообщили, что редкая генетическая мутация, которая вызывает форму мышечной дистрофии, поражающей конечности, также защищает от ВИЧ-инфекции. Прорыв произошел спустя десятилетие после того, как американец Тимоти Браун, известный как «Берлинский пациент», стал первым человеком, вылеченным от ВИЧ после трансплантации костного мозга от донора с мутацией гена CCR5.

Недавно обнаруженная мутация касается гена Transportin 3 (TNPO3) и встречается гораздо реже. Она была выявлена несколько лет назад среди членов семьи в Испании, которые страдали от мышечной дистрофии 1F типа.

Врачи, изучающие семью, узнали, что исследователи ВИЧ также интересовались этим геном, потому что он играет роль в переносе вируса внутрь клеток.

Затем они связались с генетиками в Мадриде, которые взяли образцы крови у этих членов семьи и заразили кровь ВИЧ. Оказалось, что лимфоциты – белые кровяные клетки, которые являются важной частью иммунной системы – у людей с редким мышечным заболеванием были естественно устойчивы к ВИЧ. Статья о выявленной мутации устойчивости к ВИЧ опубликована в PLOS Pathogens.

В настоящее время ВИЧ является одним из наиболее изученных вирусов, однако многое еще предстоит выяснить, например, почему у пяти процентов инфицированных пациентов не развивается СПИД. Вероятно, это связано с механизмами устойчивости к инфекции, которые пока недостаточно изучены, считают ученые.

Автор: Василиса Кузнецова

Поделитесь с друзьями