МЗ: Медицина и Здоровье

Антитромботические средства делят на три группы: антикоа­гулянты, фибринолитики и антиагреганты (табл. 41).

Антикоагулянты — вещества, нарушающие образование фиб­ринных тромбов. Они могут быть прямыми, непосредственно вме­шивающимися в процесс свертывания крови (и in vitro, и in vivo), и непрямыми, дающими эффект только после введения в организм (но не in vitro).

К прямым антикоагулянтам относятся гепарин и гирудин. Гепарин — объединенное название для группы линейных ани­онных полиэлектролитов. Различают ряд гепаринов, представляю­щих собой полимеры из преимущественно сульфатированных сахаров (дисульфоглюкозамина, дисульфоидуроновой кислоты, Р-глюкуроновой кислоты), содержащих разные кислые группы

Таблица 41. Классификация антитромботических средств

Относительная молекулярная масса коммерческих гепаринов колеблется от 6 до 14 тыс. Анионные группы придают молекуле гепарина отрицательный заряд, который поддерживает ее в рас­правленном состоянии и препятствует скручиванию [Jaques L. В., 1982, 1983]. Антикоагулянтный эффект гепаринов зависит от спе­цифического тетрасахаридного участка с двумя несульфированными остатками урониевой кислоты. Этот специфический участок соединяется с положительно заряженной аминогруппой антитром­бина III, который после этого приобретает способность связы­ваться с активными сериновыми протеазами (тромбином, факто­рами IXa, Ха, Х1а, ХПа), подавляя их активность и образование фибринных тромбов. Кроме того, гепарин накапливается в клет­ках эндотелия, создавая в них концентрацию в 100 раз больше, чем в плазме крови. Этим он придает поверхности эндотелия от­рицательный заряд, отталкивающий тромбоциты и препятствую­щий их адгезии. К тому же гепарин способствует абсорбции аркислого гликопротеина сосудистой стенкой, тоже увеличивая ее электроотрицательность. Ограничивая адгезию тромбоцитов, ге­парин тормозит освобождение из них PRGF (plateled related growth factor), стимулирующего деление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, чем он препятствует начальному этапу разви­тия атеросклероза.

Гепарины — мощные комплексоны. Они образуют комплексы с разнообразными белками, ферментами, их активаторами и инактиваторами. В результате они могут и снижать, и повышать активность энзимов. В механизме антикоагулянтного эффекта, помимо сказанного, имеет значение образование комплекса с фибриногеном, XIII фактором, в результате чего ограничиваются образование фибринных тромбов, неферментный фибринолиз (распад полимеров из мономеров фибрина, не стабилизированных XIII фактором).

Кроме антикоагулянтного действия, гепарин способен вызы­вать и другие эффекты. Он связывает и инактивирует некоторые компоненты системы комплемента, препятствует кооперации Т- и В-лимфоцитов, поэтому снижает образование иммуноглобули­нов В-лимфоцитами. Он связывает гистамин, норадреналин, огра­ничивая их активность, повышает активность и освобождение диаминоксидазы (гистаминазы), липопротеиновой липазы, рибонуклеазы и пр. Одновременно он связывается с сурфактантом, угнетая его активность в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона корой надпочечника. Гепарин активирует функцию паратгормона. Итак, активность гепарина многогранна, но при­меняют его пока ограниченно, в основном в качестве антикоагу­лянта.

В педиатрии гепарин преимущественно используют при дис­семинированном внутрисосудистом свертывании крови (ДВС- синдром) — коагулопатии потребления. Вводят его отдельно или в комбинации с другими препаратами, нарушающими агрегацию тромбоцитов, а при необходимости — с фибриногеном, поскольку образование микротромбов нередко сочетается с гипофибриноге- немией остальной крови и с геморрагиями разной степени.

Эта патология может возникнуть при замедлении кровотока, гипоксии, ацидозе, тромбоцитозе, подавлении фибринолиза, бло­каде РЭС, сепсисе, вызванном преимущественно грамотрицатель- ными бактериями. Особенно опасны, с этой точки зрения, менин- гококкемия и нейротоксикозы. ДВС-синдром лежит в основе мол­ниеносной пурпуры, гемолитико-уремического синдрома; он на­блюдается при тяжелых гастроэнтеритах с дегидратацией и гипер- натриемией, у новорожденных с дыхательными расстройствами.

Во всех этих случаях и используют гепарин. Результаты его применения, по данным разных авторов, неодинаковы. Вероятно, имеют значение характер патологии, время введения препарата после начала болезни, его доза, частота введения, длительность применения, а также адекватность лечения основного заболева­ния, приведшего к ДВС. Чем скорее после начала ДВС введен гепарин, тем лучше результат. Рекомендуют его назначать сразу же после постановки диагноза и ликвидации острой сердечной и дыхательной недостаточности.

Обычная доза гепарина — 300 ЕД/(кг-сут) [Ситковский Н. Б. и др., 1977], но при ДВС-синдроме ее увеличивают. Так, А. В. Папаян и Э. К- Цыбулькин (1984) детям с генерализованным ДВС- синдромом назначали его внутривенно по 100—150 ЕД/кг 4 раза в день. Они отмечают, что доза гепарина оптимальна в том случае, когда она увеличивает время свертывания крови в 2—3 раза, не превышая 18—20 мин. Иными словами, доза гепарина должна быть подобрана индивидуально. Следует только учесть, что у де­тей раннего возраста, включая новорожденных, гепарин исчезает из организма скорее, чем у взрослых [McDonald М. et al., 1981]. Одновременно у детей необходимо ликвидировать ацидоз, нару­шения обмена электролитов, бороться с инфекцией и пр. При нейротоксикозах надо проводить борьбу с отеком мозга, гипертер­мией, судорогами.

Назначение гепарина при ДВС-синдроме предотвращает обра­зование фибринных тромбов, истощение фибриногена, тромбина, снижение числа тромбоцитов. У новорожденных и детей раннего возраста это очень важно, так как их печень еще недостаточно синтезирует белки (в том числе фибриноген, тромбин) и истоще­ние последних может произойти значительно скорее, чем у взрос­лых или детей старшего возраста.

После введения адекватной дозы гепарина в крови увеличи­вается число тромбоцитов, фибриногена, из мочи исчезают пепти­ды— продукты распада фибрина и фибриногена. Все это свиде­тельствует о ликвидации внутрисосудистых тромбов, улучшении микроциркуляции. Исчезновение метаболитов фибрина и фибрино­гена имеет чрезвычайно важное значение, так как они, ингибируя полимеризацию мономеров фибрина, являются естественными антикоагулянтами.

Включение гепарина в комплексное лечение основного забо­левания увеличивает шансы на сохранение жизни тяжелоболь­ного ребенка, особенно при одновременном назначении средств, снижающих агрегацию тромбоцитов (ацетилсалициловой кисло­ты и дипиридамола). Гепарин достоверно уменьшает частоту летальных исходов в острую фазу гемолитико-уремического синд­рома. Но он не предотвращает поздних хронических почечных заболеваний. Сочетанное применение гепарина со стрептокиназой, ацетилсалициловой кислотой и дипиридамолом приводит к предотвращению этих нарушений, и функция почек в последующем оказывается в большинстве случаев нормальной.

Естественно, что гепарин не может сохранить жизнь в любых ситуациях. Так, U. Gobel и соавт. (1980) отметили, что введение гепарина новорожденным с синдромом дыхательных расстройств, сопровождавшимся тяжелым шоком и ДВС, укоротило время ис­кусственной вентиляции легких и скорее нормализовало время коагуляции крови, хотя смертность была такой же, как в конт­рольной группе, получавшей плацебо. Здесь уместно повторить, что гепарин снижает эффективность сурфактанта и, может быть, из-за повышения проницаемости мембран альвеол облегчает по­падание в них белков, инактивирующих сурфактант [Kankaanpaa К., Hallman М., 1982].

Гепарин успешно применяют у детей (преимущественно в воз­расте до 2 нед) с тромбозом почечных вен (ранее это заболевание всегда кончалось летальным исходом). Гепарин назначают детям при заболеваниях, характеризующихся повышенным риском тромбообразования в сердце: при мерцательной аритмии, эндо­кардитах, митральных пороках и пр.

Способность гепарина связывать гистамин используют при лечении бронхиальной астмы и астматических бронхитов.

Гепарин применяют для улучшения почечного кровотока и увеличения диуреза при острых нефритах, например стрептокок­ковых. Назначают его в этих случаях вместе с пенициллином в течение 9 дней каждые 6 ч (например, по 100 ЕД/кг внутривенно под контролем времени свертывания крови по Ли — Уайту; увели­чение свертывания крови более 12 мин является сигналом для отмены гепарина). Уже на 2-й день у таких больных отмечают увеличение диуреза, снижение уровня креатинина и мочевой кис­лоты в крови, увеличение клиренса креатинина, снижение протеинурии. В последующие дни — уменьшение гематурии, исчезнове­ние из мочи продуктов распада фибрина. Через 6 нед у большин­ства больных протеинурия исчезает полностью, а функция по­чек — нормализуется.

Гепарин применяют в комплексном лечении хронических гломерулонефритов, в том числе экстрамембранозных, с начинающим­ся нефрокальцинозом. Введение гепарина на протяжении 3— 120 дней (и дольше) таким детям улучшает терапевтический эффект противовоспалительных средств, например азатиоприна, глюкокортикоидов, приводя к ремиссиям, длящимся у некоторых детей более года [Sasinka М. et al., 1976].

Гепарин применяют и для лечения ревматизма. Его введение (внутривенное, внутримышечное) восполняет нередко сниженную активность гепарина у таких больных и устраняет гиперкоагуля­цию крови, угнетение фибринолиза, иногда предтромботическое состояние. Как уже сказано, гепарин обладает иммунодепрессивным действием, так как тормозит кооперацию Т- и В-лимфоцитов, инактивирует некоторые компоненты системы комплемента. Поэ­тому он способствует терапевтическому действию глюкокорти­коидов и других противовоспалительных средств. Через 2—3 нед после начала его применения у больных с вяло текущим ревматиз­мом улучшается состояние, одновременно улучшаются многие лабораторные показатели крови, снижается титр антител (АТ) к полисахариду С-стрептококка, АТ к сердечной ткани. У боль­ных нормализуются коагулограмма и фибринолиз, улучшается микроциркуляция. В. П. Бисярина и Н. И. Ермолина (1982) при­менили гепарин у 30 детей (I группа) с минимальной активностью ревматоидного процесса — 80—100 ЕД/(кг-сут) в течение 14 дней, сопоставив их с 30 детьми с аналогичным патологическим процессом, не получавшими гепарин (II группа). В I группе зна­чительно улучшились транскапиллярный обмен и показатели центральной гемодинамики, функциональная способность капил­ляров и миокарда в ответ на нагрузку.

У детей II группы динамика названных показателей была незначительной.

Указанный препарат с успехом применяют во время проведе­ния гемодиализа, форсированного диуреза. Улучшая кровоток в сосудах, гепарин увеличивает газообмен в легких, что исполь­зуют во время комплексного лечения отека легких. Гепарин назна­чают при лечении тромбоэмболии и множественных инфарктов легких, развивающихся, например, при врожденных пороках сердца, наличии инородного тела в бронхах, воспалении.

Гепарин обладает способностью активировать липопротеино­вую липазу, и это его свойство используют при парентеральном питании недоношенных для лучшего усвоения жиров.

Обнаружено очень интересное свойство гепарина подавлять избыточную секрецию альдостерона, и у больных с гиперальдо- стеронизмом он снижает секрецию гормона до нормы, мало меняя образование кортикостерона и не влияя на секрецию кортизола. В то же время надпочечники сохраняют способность реагировать на АКТГ (стимулирующий секрецию преимущественно глюко­кортикоидов) и утрачивают реакцию на ангиотензии II (увеличи­вающий секрецию минералокортикоидов). Вероятно, гепарин най­дет себе место в комплексном лечении гиперальдостеронизма.

Вводят гепарин внутривенно, внутримышечно, подкожно, иногда сублингвально или путем ионофореза. После внутривен­ного введения в крови сразу же возникает высокая концентрация гепарина, быстро снижающаяся и через 3—4 ч возвращающаяся к исходному уровню. После внутримышечного и, особенно, под­кожного введения содержание его в крови оказывается не таким высоким, но остается на достигнутом уровне более длительный срок.

L. Jaques (1982, 1983) сообщил об ингаляционном способе введения гепарина. Одной ингаляции достаточно для удлинения времени коагуляции крови на 12 дней. В эксперименте на собаках им обнаружено, что гепарин задерживается в легочных макрофа­гах, из которых он постепенно поступает в кровь, поддерживая в ней невысокий, но эффективный уровень.

Гепарин инактивируется в печени, почках и частично выводит­ся с мочой в неизмененном виде. Скорость элиминации зависит от дозы, функции печени и почек, поэтому при назначении препа­рата необходимо контролировать коагуляцию крови, чтобы не допустить резкого ее торможения. При патологии почек элимина­ция гепарина задерживается. В кислой среде активность гепари­на снижается [Ситковский Н. Б. и др., 1977].

Скорость элиминации гепарина у новорожденных, родивших­ся в асфиксии, примерно равна таковой у взрослых, и через 3 ч после внутривенного введения его концентрация в крови, как и у взрослых, возвращается к исходному уровню [Rogner G., 1976].

При использовании гепарина могут возникнуть нежелатель­ные эффекты: головокружение, тошнота, анорексия, рвота, понос. Примерно у 20 % больных наблюдают временное облысение.

Все больше появляется сведений о способности гепарина вы­зывать тромбоцитопению (примерно у 30 % больных), а в ряде случаев и тромбозы. Различают 2 типа тромбоцитопений: а) срав­нительно небольшая тромбоцитопения, когда число тромбоцитов становится лишь немногим меньше 100*10⁹/л. Она возникает между 2-м и 4-м днями от начала введения гепарина, отмена его быстро устраняет это явление. Тромбозов и геморрагий обычно не отмечают. Эта форма тромбоцитопений является следствием аг­регации тромбоцитов из-за ограничения активности гепарином аденилатциклазы в их мембране и снижения уровня цАМФ со все­ми последствиями. Сказанное относится не только к взрослым, старшим детям, но и к новорожденным. Так, W. Kotte, V. Scharfe (1981) показали, что гепарин в терапевтических кон­центрациях (0,1 —1,0 ЕД/мл плазмы крови) усиливает агрегацию тромбоцитов (особенно индуцированную адреналином) у доношен­ных и недоношенных новорожденных; б) более тяжелая тромбо- цитопения, нередко сопровождающаяся тромбозами и геморра­гиями. Этот вариант тромбоцитопений возникает через 7—14 дней от начала введения гепарина и является следствием образования антитромбоцитарных антител (преимущественно IgG). Тромбо­тические осложнения могут привести к окклюзии больших арте­рий, инфаркту миокарда, повторным венозным тромбозам и ле­гочным эмболиям. За 1—2 дня до этих тяжелых осложнений у больных появляются боли в нижней части спины, живота. До­пускают, что они — следствие ишемии, возникающей из-за тром­боза мелких сосудов.

Учитывая нередко возникающую тромбоцитопению при назна­чении гепарина, рекомендуют, начиная с 4-го дня его введения, контролировать число тромбоцитов в крови и при появлении тромбоцитопении отменять препарат.

При введении гепарина могут быть и другие осложнения аллер­гического характера, например крапивница. При длительном применении может быть остеопороз, так как гепарин является «кофактором» паратгормона, приводящего к рассасыванию кос­тей. К тому же гепарин связывает кальций в 5—10 раз больше, чем многие другие мукополисахариды (и у крысят это уменьшает прибавку в массе тела). Описан случай остеопороза и нефрокальциноза у мальчика, который по поводу тромбоза верхней полой вены на протяжении 9 мес получал гепарин в суточной дозе 600 ЕД/кг. Ребенок умер в возрасте 1 года 3 мес [Hausdorf G. et al., 1982].

При передозировке гепарина развивается геморрагический синдром. Для устранения чрезмерного эффекта гепарина исполь­зуют его антагонист — протамина сульфат, вводимый внутривен­но — струйно или капельно — в виде 1 % раствора. 1 мг препарата (0,1 мл 1 % раствора) нейтрализует 85 ЕД гепарина. На введение протамина сульфата тоже могут развиться аллергические реак­ции типа крапивницы; он противопоказан при выраженной гипото­нии, тромбоцитопении и недостаточности коры надпочечников.

Гепарин противопоказан при нарушениях свертывания крови и кровотечениях (за исключением кровотечений, сопровождаю­щих ДВС-синдром), повышенной проницаемости сосудов, тяже­лой патологии печени и почек, тромбоцитопениях, злокачествен­ных новообразованиях и лейкозе.

Непрямые антикоагулянты — антагонисты витамина К. К ним относятся производные кумарина: дикумарин (дикумарол), нео­дикумарин (пелентан, тромексан), варфарин (кумадин), синкумар (синтром), маркумар, нитрофарин, фепромарон и его натрие­вая соль — нафарин; и индандиона: фенилин, омефин и пр.

По структуре они частично похожи на витамин К, поэтому вместо него могут взаимодействовать с апоферментом, нарушая активность ферментной системы, участвующей в синтезе прокон­вертина, протромбина; IX и X факторов, необходимых для обра­зования фибринных (венозных) тромбов. Поэтому основное зна­чение эти препараты имеют для профилактики и лечения фибрин­ных тромбов в различных венах.

Большинство названных препаратов плохо растворимы в воде (кроме их натриевых солей), поэтому для инъекций их не приме­няют, а назначают через рот. Из желудочно-кишечного тракта они быстро всасываются, но эффект развивается постепенно, так как продолжают функционировать факторы крови, образовавшиеся до их введения. В плазме крови антикоагулянты связываются с аль­буминами, но связь эта не очень прочна. Многие лекарства спо­собны вытеснить их, усиливая терапевтический эффект и способ­ствуя даже токсическому действию. К числу таких лекарств отно­сятся: бутадион, индометацин, мефенамовая кислота и пр.

Антикоагулянты этой группы можно разделить на 2 подгруп­пы в зависимости от скорости возникновения и длительности эф­фекта.

К длительно действующим препаратам относятся: дикумарин, варфарин, маркумар, нафарин, фепромарон; к препаратам отно­сительно короткого действия — неодикумарин, фенилин, синкумар. Длительность действия непрямых антикоагулянтов обратно пропорциональна скорости их метаболизма и экскреции. Препа­раты первой группы вызывают эффекты постепенно и способны к кумуляции, второй — не кумулируют.

Применяют их при тромбофлебитах, тромбозах вен различной локализации. Педиатры редко используют непрямые антикоагу­лянты. Основным показанием к их применению являются заболе­вания, повышающие склонность к тромбообразованию: митраль­ный стеноз с постоянной или пароксизмальной мерцательной аритмией; наличие клапанных протезов.

Самое опасное осложнение при применении непрямых коагу­лянтов— геморрагии. Поэтому при длительном назначении необ­ходимо контролировать содержание протромбина в крови и при снижении его ниже 40—50 % — отменять препарат, а при появле­нии геморрагий назначать витамин К. У детей эти препараты надо назначать особенно осторожно, так как, снижая активность ви­тамина К, они нарушают синтез альбуминов, миоальбуминов и использование креатинсульфата в скелетных мышцах. Все это не­желательно в развивающемся организме.

Непрямые антикоагулянты противопоказаны детям периода новорожденности, так как в этом возрасте у ребенка имеет место недостаток витамина К и зависящих от него факторов свертыва­ния крови. Они противопоказаны также беременным женщинам, так как могут попасть в организм эмбриона и плода через плацен­ту и привести к возникновению пороков развития, опасных гемор­рагий. Противопоказаны эти препараты при геморрагических диатезах, нарушении функции печени и почек, язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, месячных.

Вещества, способствующие лизису фибринных тромбов,— фибринолитические средства. Прямые фибринолитики — фибрино- лизин (плазмин) и профибринолизин (плазминоген). Эти веще­ства получают из крови. Они расщепляют фибрин, приводя к рассасыванию фибринных (преимущественно венозных) тромбов и тем самым к реканализации затромбированных сосудов. Обра­зующиеся из фибрина продукты его деградации являются к тому же антикоагулянтами, так как ингибируют полимеризацию моно­меров фибрина и образование тромбопластина. Профибриноли­зин способен проникать в глубину тромба, а действие фибрино- лизина происходит на поверхности последнего.

Педиатры применяют эти препараты реже, чем терапевты, может быть потому, что у детей, особенно в возрасте от 1 до 3 лет, уровень профибринолизина и его активаторов, а также уровень ингибиторов фибринолиза — выше, чем у взрослых и детей стар­шего возраста. Все же имеются сообщения об успешном исполь­зовании профибринолизина (плазминогена) для предупрежде­ния болезни гиалиновых мембран у недоношенных детей. Для этой цели в вену пуповины в течение часа вводят плазминоген в дозе 7,5—15 ЕД.

Непрямые фибринолитики: стрептолиаза (авелизин, стрепто- киназа, стрептаза) и урокиназа. Стрептолиаза — продукт жизнедеятельности стрептококков. Она влияет на фибрин не пря­мо; это действие проходит ряд этапов: стимуляцию проактивато­ра, перевод его в активатор, трансформирующий профибриноли­зин в фибринолизин. Указанный эффект развивается медленнее, чем от фибринолизина. Но стрептолиаза может взаимодействовать с профибринолизином, образуя с ним комплекс, прямо влияющий и на активатор, и на профибринолизин. Подготовлен специаль­ный препарат — актаза, представляющий собой уже активирован­ный стрептолиазой профибринолизин. Его эффект развивается значительно скорее. Важным отличием стрептолиазы от фибрино­лизина является то, что она способна проникать внутрь тромба и там активировать процесс фибринолиза, угнетая его ингибиторы. Особенно хороший эффект возникает при воздействии препарата на свежий, еще не ретрагированный тромб. Поэтому очень важно ввести стрептолиазу как можно скорее, хотя бы в первые 4—5 дней после образования тромба. Применяют стрептолиазу в основном в хирургической практике и у детей, и у взрослых для лечения заболеваний, сопровождающихся образованием фибринных тром­бов: тромбофлебитов поверхностных и глубоких вен, тромбоэмбо­лии легочных сосудов, септических тромбозов и пр. Педиатры общего профиля назначают стрептолиазу пока редко.

Недостаток стрептолиазы состоит в том, что при ее введении (даже при первом) нередко возникает аллергическая реакция.

Связано это с тем, что в организме многих людей могут быть анти­тела по отношению к стрептококкам и продуктам их жизнедеятель­ности. В связи с этим перед стрептолиазой вводят глюкокортикои­ды или начинают с инъекции малой (нейтрализующей) дозы, а затем при отсутствии аллергической реакции (повышения темпе­ратуры, сыпи, крапивницы, гиперемии, снижения артериального давления и пр.) через 1—2 ч вводят остальную дозу препарата. При назначении стрептолиазы могут возникнуть геморрагии, иногда очень интенсивные, со смертельным исходом. Их отмечают чаще, чем от гепарина или непрямых антикоагулянтов. Кроме того, введение стрептолиазы более чем у 50 % больных сопровождает­ся повышением температуры тела; предварительное введение глю­кокортикоидов полностью не устраняет это осложнение. Иногда отмечают снижение уровня гемоглобина и появление гемолиза, так как стрептокиназа может оказывать прямое токсическое дей­ствие на мембраны эритроцитов. При длительном назначении препаратов могут возникнуть вазопатии, связанные с образова­нием иммунных комплексов, иногда проявляющиеся временным повреждением функции почек. Поэтому к применению стрепто­лиазы надо относиться с большой осторожностью, проводить со­ответствующие лабораторные исследования, а при появлении геморрагий немедленно отменять препарат и внутривенно вво­дить фибриноген.

Препараты стрептолиазы противопоказаны при церебральных повреждениях и кровоизлияниях в сетчатку.

Урокиназа продуцируется юкстагломерулярной тканью по­чек, поступая затем в общий кровоток (95 %) и в сосуды почек. При нарушении почечного кровообращения, функции юкстагломерулярного аппарата, гипоксии почек и пр. секреция урокиназы снижается. Это уменьшает фибринолитическую активность крови, особенно в почках, способствуя отложению в них фибрина. Уро­киназа вызывает эффект скорее, чем стрептолиаза, так как она прямо влияет на профибринолизин. Важным ее отличием от стрептолиазы является и то, что при ее введении обычно не бывает аллергических реакций, гипертермий, геморрагий. Применяют ее по тем же показаниям, что и стрептолиазу.

Антиагреганты. Различают в зависимости от механизма дей­ствия несколько групп таких средств. Напомним, что увеличение цАМФ в тромбоцитах приводит к удержанию в них кальция, серо­тонина, АДФ и этим препятствует их склеиванию. Поэтому ве­щества, активирующие адениловую циклазу или ингибирующие фосфодиэстеразу (папаверин, теофиллин), эффективно подавляют процесс агрегации тромбоцитов. Предотвращают или прекраща­ют этот процесс и антагонисты АДФ, к которым относятся аденозин (и отчасти АТФ) и вещества, сохраняющие его активность, угнетая аденозиндезаминазу (дипиридамол, карбохромен). Эф­фективным ингибитором агрегации тромбоцитов является ацетил­салициловая кислота, нарушающая образование простагландинов (особенно ПГ G2, Н2 и ТХ-Аг), которые активируют склеива­ние тромбоцитов.

Практически для подавления агрегации тромбоцитов приме­няют ацетилсалициловую кислоту и дипиридамол. При примене­нии остальных препаратов слишком выражены другие эффекты и велика опасность возникновения побочных эффектов.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) необратимо ин­гибирует циклооксигеназу (ЦОГ) в тромбоцитах и полностью прекращает в них образование простагландинов, особенно ТХ-А₂. Для достижения этого эффекта нужны значительно меньшие дозы, чем для подавления воспаления или снижения лихорадочной темпе­ратуры тела, так как ЦОГ тромбоцитов значительно чувствитель­нее к этому препарату, чем ЦОГ многих других тканей. Взрослым достаточно 250 мг в день в острых ситуациях и 25—50 мг в день для поддерживающей терапии. В этих дозах АСК не влияет на ЦОГ сосудистой стенки и не нарушает образование простациклина, ограничивающего агрегацию тромбоцитов. АСК лучше пре­дотвращает развитие артериальных тромбов при сердечно-сосу­дистых заболеваниях, чем гепарин или непрямые антикоагулянты, нарушающие образование фибринных тромбов (преимущественно в венах).

У детей в качестве вещества, нарушающего агрегацию тромбоцитов, ее используют при лечении ДВС-синдрома, особенно в сочетании с дипиридамолом и гепарином.

Дипиридамол (курантил, персантин) — ингибитор адено- зиндезаминазы, удлиняет активность аденозина, который обладает способностью расширять коронарные сосуды и сосуды мозга и нарушать агрегацию тромбоцитов.

У детей его используют при лечении ДВС-синдрома или для профилактики его, например во время шока. Дипиридамол в дозе 5 мг/(кг-сут) комбинируют с гепарином при лечении детей с ука­занным состоянием. Это позволяет улучшить прогноз, снизить дозы гепарина и уменьшить опасность вторичных кровотечений. Дипиридамол — 5 мг/(кг-сут) успешно комбинируют с АСК (75— 150 мг/сут) у больных с гемолитико-уремическим синдромом. Имеются сведения об эффективности дипиридамола, включенного в комплексную терапию гломерулонефрита с целью улучшения микроциркуляции в почках.

М. А. Кагрег и соавт. (1983) сообщили о 4 случаях успешного применения АСК и дипиридамола при лечении детей с синдромом подавления тромбоцитов (platelet trapping syndrome)—одной из форм синдрома Казабаха— Мерритта, характеризующегося огромными гемангиомами и снижением числа тромбоцитов и факторов свертывающей системы крови. У одного из этих детей была распространенная легочная гемангиома, а у другого — оча­ги телеангиэктазий. АКС назначали по 15—20 мг/(кг-сут), а ди­пиридамол — по 1,5 мг/(кг-сут) через рот. Спустя несколько дней возросло число тромбоцитов (результат угнетения их агрегации), стали реже легочные или кишечные кровотечения. Применяли препараты длительно, до 2 лет.

В экстренных случаях дипиридамол вводят внутривенно (мед­ленно!) в виде 0,5 % раствора по 0,2—0,5 мл [Папаян А. В., Цы- булькин Э. К., 1984] или внутримышечно (в ягодицу), но не под кожу (может быть сильное раздражение). При коллаптоидном состоянии лучше вводить его внутримышечно. Суточную дозу (1,5—5 мг/кг) делят на 2—3 приема. Препарат нельзя сочетать в одном шприце с другими лекарствами: может выпасть осадок. В менее экстренных случаях дипиридамол вводят через рот, нато­щак, в той же дозе. Препарат мало токсичен, побочных эффектов обычно не наблюдают.

« ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ ФЕРМЕНТОВ И СИСТЕМЫ КИНИНОВ ||| ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА »