НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВ У ДЕТЕЙ
Рубрика: Педиатрическая фармакологияПоявление некоторых нежелательных эффектов связано с основным механизмом действия лекарств, например угнетение слюно- и потоотделения атропином, ограничение диуреза амидопирином, торможение перистальтики и дефекации морфином и пр. Такие эффекты называют побочными. Они не нужны в данный момент, но неопасны. К тому же в зависимости от ситуации побочный эффект может стать терапевтическим: например, снижение секреции слизи в бронхах при введении атропина, диуреза — при назначении амидопирина (несахарный диабет), ослабление перистальтики препаратами опия при неинфекционном поносе у старших детей.
Однако лекарства могут давать и опасные для организма ребенка эффекты: часть из них тоже связана с основным механизмом действия лекарств, а часть — нет. Такие опасные эффекты называют токсическими или осложнением от применения лекарства.
Нередко деление нежелательных эффектов на побочные и токсические весьма условно, так как в зависимости от степени проявления одного и того же эффекта его можно отнести и к той, и к другой группе. Например, салицилаты, повышая секрецию желудочного сока и снижая свертывание крови, могут вызвать геморрагии в желудочно-кишечном тракте. У одних больных это проявляется только в виде небольших количеств скрытой крови в фекалиях, а у других — в виде тяжелых кровотечений. В связи со сложностью деле- вия все, как ненужные, так и опасные, эффекты лекарств начали называть просто нежелательными. В большинстве случаев они являются следствием передозировки вещества или его кумуляции при повторном введении. Кумуляция особенно легко возникает у грудных детей, с недостаточно развитой функцией печени и почек, либо у детей любого возраста с патологией этих органов, преимущественно с почечной недостаточностью.
Лекарства могут вызвать вторичные эффекты, прямо не связанные с их механизмом действия. Стимуляция метаболической функции печени, например фенобарбиталом, зиксорином, ускоряет элиминацию витаминов D, К, фолиевой кислоты, кортикостероидов, половых гормонов и других эндогенных веществ, что нарушает нормальное развитие костей, кроветворение и пр.
Неспецифические нежелательные эффекты могут быть следствием образования токсических метаболитов (эпоксидов, N-оксидов и пр.), повреждающих функцию печени, почек, легких, кишечника, сердца и пр., вызывающих аллергические реакции, мутагенез, канцерогенез и тератогенез.
В ряде случаев нежелательные эффекты лекарств являются следствием генетических особенностей организма. Так, у людей встречается особая бутирилхолинэстераза, медленно инактивирующая дитилин, новокаин, что приводит к длительному миорелак- сирующему действию или к коллапсу соответственно. При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы легко развиваются гемолитическая анемия и метгемоглобинемия от приема окисляющих веществ (нитрофуранов, сульфаниламидов, ряда противовоспалительных средств). Недостаточность ацетилтрансферазы способствует возникновению осложнений от ацетилируемых веществ.
Преимущественно нежелательные эффекты отмечают у детей первого года жизни, особенно у новорожденных. Чаще возникают нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос, боли в животе), мочевыводящих путей (появление белка, цилиндров, эритроцитов в моче, ограничение диуреза), затем ЦНС (головная боль, расстройства сна, повышение или понижение возбудимости), сердечно-сосудистой системы (изменения ритма, силы сокращений сердца, снижение артериального давления), угнетение дыхания и пр. Прием лекарств через рот чаще приводит к возникновению нежелательных эффектов, чем инъекции или аэрозоли.
По частоте возникновения нежелательных эффектов у детей лекарства можно расположить в следующий ряд (в убывающей степени): антибиотики, глюкокортикоиды, ненаркотические анальгетики, транквилизаторы, |3-адренолитики, противоэпилептиче- ские средства, сердечные гликозиды и пр.
Помимо прямого токсического действия на различные органы и ткани, лекарства могут приводить к возникновению аллергических осложнений как немедленного, так и замедленного типа.
Соединяясь с белками плазмы и тканей, компонентами мембран, полисахаридами и пр., химические вещества и особенно некоторые их метаболиты могут образовывать сложные антигены. В ответ на них, особенно у детей, склонных к аллергическим заболеваниям, и возникают названные осложнения. При первом курсе лечения препаратом они обычно появляются на 9—11-й день, при повторных курсах — скорее, на 3—5-й день, а в наиболее тяжелых случаях — мгновенно, сразу после введения препарата.
Немедленные аллергические реакции обычно являются результатом взаимодействия антигена с антителом, в процессе которого освобождаются гистамин и другие медиаторы данного патологического процесса. Они и приводят к возникновению кожного зуда, эритемы, иногда появлению отека типа Квинке, снижению артериального давления, спазму бронхов и пр. В процессе замедленных реакций тканевого типа происходит повреждение клеток, тканей, локальное освобождение медиаторов второго порядка (лимфокинов и пр.), может развиться и цитоагрессия. Эти реакции протекают с повышением температуры тела, преимущественно субфебрильным, появлением болезненности в суставах, белка в моче, шумов в сердце, лейкопенией или лейкоцитозом, эози- нофилией или эозинопенией. Реакции замедленного типа могут быть причиной развития тяжелых аутоаллергических заболеваний печени, почек, сердца и пр.
Для ограничения числа и тяжести нежелательных эффектов лекарств необходимо прежде всего знать, какие осложнения могут возникнуть от назначенного препарата; не назначать лекарства долго (больше 7—10 дней). Если же длительное назначение необходимо, то надо выбирать менее опасные вещества и тщательно контролировать состояние ребенка, чтобы вовремя их отменить. Особую осторожность надо проявлять при использовании лекарств у детей с патологией почек и печени, а также у новорожденных детей, как доношенных, так и недоношенных. У детей, склонных к аллергическим реакциям, необходима осторожность в назначении лекарств, вызывающих таковые; следует тщательно собирать анамнез, при подозрении на возникновение аллергических осложнений выполнять пробы на сенсибилизацию организма.
Опасность возникновения нежелательных эффектов лекарств из-за их поступления к ребенку с молоком матери. В принципе все лекарства, циркулирующие в крови матери, переходят в молоко в концентрации, которая зависит от различных факторов (разницы pH плазмы и молока и др.). Слабые щелочи, например эритромицин и др., обычно находятся в молоке в небольших концентрациях. Органические же кислоты (многие барбитураты, пенициллин, сульфаниламиды) легко переходят в материнское молоко [Марянович А. и др., 1984].
Таблица 4. Характер нежелательных эффектов и лекарства, их вызывающие
Свойство молочной железы секретировать многие лекарства, принимаемые лактирующей женщиной, иногда используют с терапевтической целью, назначая кормящей матери различные витамины, например аскорбиновую кислоту, тиамин. Но в основном выделение лекарств с молоком может стать причиной нежелательных их эффектов у ребенка. Так, при приеме препаратов спорыньи с целью прекращения послеродовых кровотечений и ускорения инволюции матки у грудных детей (до 90 %) может развиться эрготизм. Он проявляется рвотой, поносом, слабостью пульса, периодическим сужением периферических сосудов и в связи с этим бледностью кожных покровов. Иногда возникают даже судороги. Прием кормящей женщиной эуфиллина для устранения или профилактики приступов бронхиальной астмы нередко приводит к повышению возбудимости ЦНС ребенка, нарушению сна. Напротив, прием хлоралгидрата в родах может привести к выраженному угнетению ЦНС ребенка, ненормально глубокому сну. Тиоурацила — антитиреоидного препарата — в молоке матери может быть в 3— 12 раз больше, чем в ее плазме крови, и кормление таким молоком приводит к угнетению щитовидной железы ребенка, что нарушает его развитие (особенно ЦНС) и может обусловить появление у него гипотиреоза. Аналогичный эффект возникает при приеме препаратов йода, содержащихся, например, в микстуре для отхаркивания. Тубазид нарушает использование витамина Вб и этим препятствует образованию 7-аминомасляной кислоты (ГАМК) из глутаминовой кислоты, что является одной из причин возникновения судорог у новорожденных. Тетрациклины выделяются с молоком женщины в количествах (50—260 мкг в 100 мл), которые при длительном поступлении в организм ребенка могут нарушить развитие зубов. Левомицетин (25 мг в 1 л) может привести к анемии, гипотрофии ребенка, салицилаты (при длительном применении) — к кровоточивости, сульфаниламиды — к метгемоглобинемии. Резерпин может вызвать набухание слизистой оболочки носа, нарушающее дыхание, угнетение ЦНС, сонливость, вялость, понос. Триметоприм, содержащийся в бисептоле, может нарушить кроветворение и вызвать анемию; циметидин увеличивает размеры молочных желез и даже вызывает отделение молока (из-за повышения уровня пролактина в молоке матери). Морфин и его группа угнетают дыхание.
Из-за опасности возникновения нежелательных эффектов лекарств у грудных детей ряд лекарств кормящим женщинам противопоказан. К ним относятся мидантан (амантадин), левомицетин, тетрациклины, налидиксовая кислота, резерпин, соли лития, ан- титиреоидные препараты типа тиоурацила, радиоактивные препараты кальция, йода. Необходима большая осторожность при назначении кормящей женщине сибазона (диазепама), препаратов золота, салицилатов, а также сульфаниламидов и некоторых других средств.
Ряд лекарств выводится с молоком в сравнительно небольших количествах, недостаточных для вызывания токсических эффектов, но они могут сенсибилизировать организм и быть причиной развития аллергических реакций, даже анафилактического шока, при первом введении препарата самому ребенку.
Возможность возникновения нежелательных эффектов из-за попадания к ребенку лекарства с молоком матери необходимо учитывать и при сборе анамнеза производить специальный опрос.
Лекарство может поступать к ребенку и при использовании его для обмывания сосков молочной железы. Наиболее опасны в этом отношении растворы борной кислоты и ацетата свинца (свинцовая примочка). Борная кислота при повторном поступлении в организм ребенка может кумулироваться в тканях (но не в плазме), так как медленно выводится, и обусловить поражение почек, снижение артериального давления, метаболический ацидоз; иногда возможен и летальный исход. Длительное поступление препаратов свинца может привести к возникновению у ребенка энцефалопатии. В связи с этим после обработки соска вышеназванными растворами его необходимо обмыть теплой водой или физиологическим раствором.
