МЗ: Медицина и Здоровье

К этой группе средств относят: p-адреномиметики, М-холинолитики и теофиллин.

Теофиллин — диметилксантин — относится к группе ксан­тинов, включающей также теобромин и кофеин. В медицинской практике применяют и сам теофиллин, и его препарат эуфиллин (аминофиллин), представляющий собой воднорастворимую смесь названного алкалоида с этилендиамином.

Теофиллин вызывает многие эффекты, главный из них — рас­слабление спазмированных гладких мышц разной локализации (мочеточники, желчевыводящие протоки, кишечник, сосуды), но основное значение имеет устранение спазмов бронхов.

Механизм бронхолитического действия теофиллина еще недос­таточно ясен. Более 20 лет считали, что основным в терапевти­ческом эффекте препарата является ингибирование фосфодиэсте- разы (ФДЭ— фермента, инактивирующего цАМФ) и, в связи с этим, повышение внутриклеточного уровня цАМФ. За последнее время, однако, обнаружено, что от терапевтических концентра­ций теофиллина возникает лишь незначительное ингибирование названного фермента. Внутривенное введение эуфиллина сопро­вождается повышением уровня цАМФ в плазме крови, а прием этого же препарата через рот — нет. Другие, более мощные инги­биторы ФДЭ (папаверин, дипиридамол), не вызывают бронхо­литического действия. Известно, что теофиллин освобождает ка­техоламины из мозгового вещества надпочечников и из оконча­ний симпатических волокон и активирует в них синтез норадре­налина. В результате и в плазме крови, и в моче после введения теофиллина возрастает содержание катехоламинов и их метабо­литов. Допускают, что это является следствием блокирования пуринергических (Pi) рецепторов, активируемых аденозином. Известно, что аденозин тормозит освобождение катехоламинов из пресинаптических окончаний [Phillis J., Wu P., 1982], но од­новременно, влияя непосредственно на гладкую мускулатуру брон­хов, он вызывает их расслабление. Может быть, теофиллин умень­шает влияние Са⁺⁺ на гладкую мускулатуру бронхов так, как он это делает в кишечнике [Маркова И. В. и др., 1985]. D. Nolte (1983) допускает, что теофиллин является антагонистом адено- зина с высокой внутренней пуриномиметической активностью, т. е. он устраняет влияние аденозина на рецепторы, но сам их ак­тивирует, вызывая пуриномиметический эффект. Следует учиты­вать способность теофиллина стабилизировать мембрану тучных клеток и индуцировать активность Т-супрессоров [Shohat В. et al., 1983]. Недавно обнаружено, что в процессе лечения теофил- лином у детей нормализуется содержание Т-супрессоров, их число в 1 мкл сыворотки повышается со 190 до 370 (в контроле 490). Обнаружена корреляция между числом этих лимфоцитов в сыво­ротке и тяжестью течения бронхиальной астмы [Shohat В. et al., 1982]. Иными словами, механизм бронхолитического действия теофиллина — многокомпонентный.

После введения теофиллина через рот и, особенно, после внут­ривенной инъекции эуфиллина достаточно быстро происходит устранение спазма гладкой мускулатуры бронхов и улучшение их проходимости. В отличие от (З-адреномиметиков, он не устраняет гипоксической вазоконстрикции в невентилируемых участках лег­ких [Benumof J., Trousdale F., 1982] и не снижает поэтому пар­циального давления кислорода в артериальной крови.

Бронхолитический эффект теофиллина возникает при наличии его в крови в кон­центрации от 10 до 20 мкг/мл (55—110 ммоль/л). Для соз­дания такой концентрации рекомендуют применять че­рез рот дозы теофиллина, указанные в табл. 19. Однако эти дозы надо рассматривать как ориентировочные, так как существуют большие индивидуальные вариации в скорости и интенсивности всасывания препарата из желудочно-кишечного трак­та и его элиминации печенью и почками.

Таблица 19. Дозы и эффективность теофиллина, назна­чаемого через рот, при бронхиальной астме у детей разного возраста [Wyatt R. et а)., 1978]

Возраст (годы)	Суточная доза, эф­фективная У 50% детей, мг/кг	Эффектив­ность су­точной до­зы 18 мг/кг. %	Возможность возникнове­ния концент­рации выше 20 мкг/мл от :уточной дозы 24 мг/кг, %
0—9	24	14	20
9—12	20	35	40
12—16	18	50	57
Взрослые	13,5	—	—

Поэтому от одной и той же дозы препарата может быть разная концентрация в плазме крови и тканях больных. Так, R. Епеу, Е. Goldstein (1976) сообщили, что после повторных приемов тео­филлина через рот 47 детьми 3—16 лет в одинаковой дозе (4—6 мг/кг) с интервалом в 6 ч в крови возникла концентрация от 1 до 27,5 мкг/мл. В терапевтических пределах она была только у 12 детей, у 3 препарат отсутствовал в крови вообще; естественно, и лечебный эффект был не у всех.

Ректально теофиллин и эуфиллин вводят редко, только в слу­чае невозможности приема через рот (рвота, удушье), так как они всасываются с непостоянной интенсивностью, приводя к еще боль­шим колебаниям их содержания в крови. К тому же они раздра­жают слизистую оболочку прямой кишки. Неодинаковая концен­трация теофиллина в крови обнаружена и после внутривенного введения эуфиллина по 4 мг/кг каждые 6 ч. Индивидуальные колебания в концентрации препарата в крови были от 3,5 до 37 мкг/мл, т. е. у одних больных она была меньше терапевтиче­ской (10—20 мкг/мл), а у других — значительно выше.

В случае тяжелого бронхоспазма эуфиллин вводят внутри­венно. Это можно сделать одномоментно (но медленно, в течение 4—5 мин) или капельной инфузией продолжительностью 30 мин. Оба способа могут привести к устранению приступа.

Затруднение вызывает у врача внутривенное введение эуфил­лина ребенку, получающему его через рот. Идеально было бы предварительно определить уровень теофиллина в крови и в со­ответствии с ним выбирать дозу препарата. Если такой возмож­ности нет, можно исходить из того, что через 6 ч после последнего приема препарата в крови находится близкая к терапевтической концентрация теофиллина. Это показали J. Canavan и соавт. (1979). Они обследовали 40 детей (средний возраст 6,6 года), получавших теофиллин через рот в дозе от 2,7 до 9,6 мг/кг (в среднем 5,4 мг/кг), и обнаружили, что через 6 ч после последней дозы у них в плазме крови концентрация теофиллина составляла в среднем 6,7 мкг/мл. После внутривенного введения аминофиллина в дозе 6 мг/кг, что соответствует 5,1 мг/кг теофиллина, со­держание последнего в плазме крови возросло в среднем на 8,3 мкг/мл. При этом тяжелых осложнений (судороги, аритмии, сердцебиение, неукротимая рвота) не было отмечено, а небольшая тошнота, тремор — были. Эти авторы пришли к заключению, что возникновение обструкции дыхательных путей у таких детей бо­лее опасно, чем риск возникновения тяжелых осложнений. И все же осторожность необходима. Поэтому J. Eason, М. Partridge (1983), исходя из наличия в плазме крови детей терапевтической концентрации теофиллина, рекомендуют начать внутривенное вве­дение аминофиллина с дозы 0,5 мг/(кг*ч). Это позволит избежать возникновения токсических концентраций препарата в плазме крови.

Очень труден выбор поддерживающей дозы теофиллина для больного с обструктивным синдромом дыхательных путей. J. Коир и соавт. (1979) показали существование корреляции между концентрацией теофиллина в плазме крови взрослых лю­дей через 6 ч после внутривенного введения (в течение 30 мин) 4 мг/кг и логарифмом необходимой (для данного больного) под­держивающей дозы через рот. D. Taylor и соавт. (1983) подтвер­дили наличие такой корреляции. Подобных исследований на де­тях пока нет, но названный метод, вероятно, можно использовать для ориентировочного определения поддерживающих доз у под­ростков.

Применяя теофиллин, необходимо постоянно помнить об уз­кой терапевтической широте препарата, о больших индивидуаль­ных различиях в его фармакокинетике и элиминации и их зависи­мости от различных факторов, в том числе от одновременного приема других лекарств.

Теофиллин и другие ксантины хорошо всасываются из желу­дочно-кишечного тракта в любом возрасте, в том числе и у недо­ношенных. Несколько мешает этому кислая среда в желудке, при­водящая к выпадению теофиллина в осадок. Обычно в плазме кро­ви около 54 % теофиллина связано с белками, преимущественно с альбуминами, но у новорожденных связанная фракция значи­тельно меньше — всего 36,4 % [Aranda J. et al., 1976]. В тканях не обнаружено специфического распределения или накопления теофиллина преимущественно в каком-либо органе [Bonati М., цит. по Haley Th., 1983], хотя у некоторых новорожденных в моз­говой ткани обнаруживают его концентрацию, равную или превы­шающую таковую в плазме крови.

Элиминация теофиллина (диметилксантина) происходит преи­мущественно путем биотрансформации в печени. У взрослых и детей старшего возраста он подвергается окислительному демети­лированию в 1- или 3-монометилксантины, которые затем превра­щаются соответственно в 1- или 3-метилмочевую кислоту. В не­измененном виде с мочой выводится всего около 10 % принятой дозы. У новорожденных около 2 % принятой дозы теофиллина, напротив, подвергается метилированию и превращению в кофеин (что ведет к его постепенному накоплению в организме ребенка), а в неизмененном виде с мочой выводится 90 % дозы [Crygiel J., Birkett D., 1980]. Период полужизни теофиллина у детей 1—4 лет примерно 3,5 ч, у взрослых — 4 ч. У новорожденных и, особенно, у недоношенных этот период равен 16—60 ч [Haley Th., 1983].

Следует отметить, что скорость элиминации теофиллина очень легко меняется в зависимости от различных условий. Так, элими­нацию теофиллина ускоряют — диета, содержащая мало углево­дов и богатая белком, курение, одновременный прием глюкокорти- коидов или их попадание в организм плода при назначении матери для профилактики у него синдрома дыхательных расстройств. Напротив, элиминацию замедляет диета, богатая углеводами и бедная белком. Так, Ch. Feldman и соавт. (1980) отметили у де­тей 7—14 лет, что период полужизни теофиллина при увеличении уровня углеводов в диете до 78 % возрос с 6,76 ± 1,79 ч до 18,1 ± =Ь7,72 ч. Замедлена элиминация теофиллина у детей с ожире­нием, у детей, интенсивно употребляющих ксантины с пищей (чай, кофе). Аналогичный результат возникает при одновременном назначении ряда лекарств: эритромицина, триацетилолеандоми- цина, циметидина, карбамазепина, тиабендазола, высоких доз аллопуринола.

Следует учесть удлинение элиминации теофиллина при различ­ных заболеваниях (в том числе при генетических ферментопа- тиях) печени, остром отеке легких, недостаточности правого серд­ца, пневмонии, тяжелой обструкции дыхательных путей, острой вирусной инфекции дыхательных путей, лихорадке. Задержка элиминации в этих условиях может привести к кумуляции препа­рата и способствовать развитию интоксикации. К. Piafsky и соавт. (1977) отметили удлинение периода полужизни теофиллина при остром отеке легких с 6,7 (3,6—12,0) до 22,9 ч (3,1—82 ч). Естест­венно, во всех случаях возможного удлинения элиминации сле­дует снижать дозу теофиллина. Так, G. Marlin (1982) рекомен­дует для устранения бронхоспазма вливать детям эуфиллин со скоростью 0,8 мг/(кг*ч), при наличии тяжелой обструкции дыха­тельных путей — 0,4 мг/(кг-ч), а при сердечной недостаточности и патологии печени — всего 0,2 мг/(кг-ч).

Концентрация теофиллина в плазме крови выше 20 мг/л (110 ммоль/л) часто сочетается с развитием токсических эффек­тов [Gandreault P. et al., 1983]: тахикардией, сердцебиением, повышенной возбудимостью, рвотой с примесью крови («кофей­ной гущей»), поносом (с примесью крови), повышением темпера­туры тела, обезвоживанием. При еще более высоких концентра­циях в плазме крови (выше 30—40 мг/л) возможно развитие неукротимой рвоты, непроизвольных движений, в том числе головой, звуковых галлюцинаций, дыхательного дистресс-синдрома с циа­нозом, тонико-клонических судорог (в их возникновении, воз­можно, имеет значение способность метилксантинов в высоких концентрациях взаимодействовать с бенздиазепиновыми рецеп­торами).

Соотношение величины концентрации в плазме крови с тяже­стью интоксикации весьма условно, так как отравление может возникнуть при концентрациях, обычно рассматриваемых как терапевтические, и отсутствовать при наличии высоких концентра­ций.

Так, К- Rosenberry и соавт. (1983) отметили тяжелые гене­рализованные судороги у 11-летней девочки, получавшей теофил­лин, при его концентрации в плазме крови, равной всего 23,3 мг/л.

Первыми признаками начинающейся интоксикации теофилли- ном являются тахикардия, повышенная возбудимость больного. При их появлении необходимо снизить дозу и удлинить проме­жутки между приемами препарата.

Здесь уместно отметить работу Е. Sarrazin и соавт. (1980), которые подчеркивают нередкое отсутствие корреляции между изменениями дозы и концентрации в сыворотке крови: последняя может непредсказуемо измениться и больше, чем изменилась до­за. Поэтому при отсутствии терапевтического эффекта они не рекомендуют повышать ранее назначенную дозу детям больше чем на 50 мг.

Для устранения интоксикации теофиллином необходимо на­значить противосудорожные средства (фенобарбитал, сибазон — диазепам) и увеличить его элиминацию путем форсирования диу­реза, а в очень тяжелых случаях — гемодиализом или гемосорб­цией [Devaux A. et al., 1983].

Нередко стремятся комбинировать бронходилататоры, рассчи­тывая на синергизм между ними. Синергизм может возникнуть, но преимущественно в виде суммации, когда общий эффект ра­вен сумме эффектов двух веществ, а не потенцирования, когда одно вещество резко усиливает эффект другого.

Создан комбинированный препарат — беродуал, содержа­щий p-адреномиметик беротек (фенотерол) и М-холинолитик атровент. Отмечен положительный терапевтический эффект у больных со спазмами гладкой мускулатуры бронхов. Результат сочетания теофиллина с М-холинолитиками пока мало обследо­ван, иногда отмечают суммацию эффекта. Сочетание теофиллина с p-адреномиметиками (салбутамолом, фенотеролом и пр.) неред­ко приводит к суммации. В таких случаях дозу каждого препарата можно снизить на 50% и этим ограничить опасность возникновения их нежелательных и токсических эффектов. Желательно при этом контролировать уровень теофиллина в плазме крови; он должен быть ниже (около 10 мг/л), чем у детей, получающих один теофил­лин. Сочетание теофиллина с эфедрином не дает даже суммации терапевтического действия, но приводит к резкому усилению не­желательных эффектов названных препаратов. Поэтому комби­нацию теофиллина с эфедрином не рекомендуют применять [Shenfieid G., 1982].

« ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА ||| ВЕЩЕСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ СИНТЕЗУ СУРФАКТАНТА »