МЗ: Медицина и Здоровье

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Лекарства, влияющие на свертывание крови, можно разделить на две основные группы: гемостатические и антитромботические средства. Они влияют в противоположном направлении на три ос­новных процесса: агрегацию тромбоцитов, образование фибрин- ных тромбов и лизис этих тромбов.

ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Гемостатические средства делят на три группы: коагулянты, ингибиторы фибринолиза и стимуляторы агрегации (или адгезии) тромбоцитов (табл. 39).

Коагулянты — вещества, увеличивающие образование фибринных тромбов. Прямые коагулянты — вещества, увеличивающие образование фибринных тромбов и in vivo и in vitro.

Тромбин — протеолитический фермент, превращающий фибриноген в фибрин-мономер и активирующий фибринстабилизирующий фактор (XIII). Мономер фибрина спонтанно подвер­гается полимеризации, но прочный фибринный тромб образуется лишь после воздействия на полимер активированного XIII фак­тора. Тромбин активирует и агрегацию тромбоцитов. Вместе с тем под его влиянием происходит превращение протромбина в претромбин, который увеличивает освобождение из тучных клеток гепарина, ограничивающего активность тромбина.

Применяют тромбин местно, в виде специальной пленки, ва­ты, иногда в форме аэрозоля (при кровотечениях из дыхательных путей) или раствора, назначаемого через рот (при желудочных кровотечениях). При мелене новорожденных тромбин используют в комбинации с аминокапроновой кислотой и адроксоном. Содер­жимое одной ампулы (0,01 г) сухого тромбина растворяют в 50 мл 5 % раствора аминокапроновой кислоты и добавляют 1 мл 0,025 % раствора адроксона. Полученный раствор назначают по 1 чайной ложке 3—4 раза в день [Маркова И. В., Шабалов Н. П., 1984].

Таблица 39. Классификация гемостатических средств

Коагулянты (вещества, увеличивающие образова­ние фибринных тромбов)		Ингибиторы фибринолиза	Стимуляторы агрегации тромбоцитов
Прямые	Непрямые
Тромбин	Викасол	Кислота аминокапроновая	Кальций
Фибриноген		Амбен	Адреномиметические
		ПАМЦГКК	вещества
		Трасилол *	Серотонин
		Контрикал *

Фибриноген — белок, переводимый тромбином в фибрин. Он постоянно циркулирует в крови. При кровотечениях его назна­чают локально, в виде фибринных пленок. При гипо- и афибрино- генемиях, гемофилии А, диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови (ДВС-синдром) вместе с гепарином его вводят внутривенно струйно-капельным способом. Выпускают препарат в виде порошка. Суточная его доза равна 0,5—2 г в зависимости от уровня фибриногена в крови. Перед употреблением содержи­мое ампулы растворяют в 250—500 мл специальной жидкости, сопровождающей упаковку фибриногена. Вливание должно быть произведено в течение часа после приготовления раствора. Боль­ным с сердечной недостаточностью он противопоказан.

Непрямые коагулянты. Витамин К — группа производных нафтохинона, вызывающая коагулянтный эффект только in vivo. Различают витамин Кь поступающий в организм с растительной пищей, витамин Кг, образуемый кишечными бактериями, и синте­тический витамин Кз, бисульфатное производное которого — ви­ка со л — используют в медицинской практике. Синтезирован аналог витамина Ki—фитоменадион (конакион, мефитон), разрешенный к широкому применению в СССР.

Витамины Ki и К2 — жирорастворимые вещества, быстро и полностью всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, а витамин Кз — водорастворимое вещество. Он всасывается медлен­но, неполностью, к тому же вызывает эффект не он сам, а образо­вавшиеся из него (в печени) витамины Ki и К2. Поэтому эффект от викасола развивается медленнее, чем от витаминов Ki и Кг.

Витамин К в основном оказывает влияние на печень. Прони­кая в ядра ее клеток, он дерепрессирует их гены, регулирующие синтез ряда белков, в том числе факторов свертывающей систе­мы крови: протромбина (II), проконвертина (VII), Кристмас-фактора или антигемофильного глобулина В (IX) и фактора Стюар­та—Проуера или тромботропина (X). Но витамин К активирует синтез и других белков, например фактора, поддерживающего эластичность сосудов, укарбоксиглутаминовой кислоты, входя­щей в состав остеокальцина, белков плазмы, связывающих каль­ций.

Применяют препараты витамина К при недостаточности образо­вания перечисленных факторов. Прежде всего их назначают новорожденным. Ребенок рождается со стерильным кишечником, в нем отсутствует основной источник витамина в организме — микрофлора. Попавший из материнского организма трансплацен­тарно витамин К быстро расходуется. Поэтому в первые дни пост- натальной жизни в крови ребенка может быть недостаток про­тромбина, проконвертина, IX и X факторов. Протромбиновое время к 3-му дню жизни меньше такового у взрослых. Лишь к 6— 7-му дню после рождения оно достигает уровня взрослых, а ре­кальцификация оксалатной плазмы даже к 7-му дню не доходит до этого уровня. Вместе с тем оказалось, что введение препара­тов витамина К вызывает отчетливый эффект лишь у новорожден­ных «высокого риска» (родившихся в состоянии гипоксии и пр.), у здоровых же новорожденных назначение витамина К не вызы­вает особых изменений в свертывающей системе крови. При нали­чии геморрагий новорожденным вводят 1 % раствор викасола внутримышечно по 0,2—0,5 мл (т. е. по 2—5 мг). Обычно доста­точно одной инъекции, лишь при тяжелых геморрагиях его вво­дят 2—3 дня подряд. Фитоменадион вводят новорожденным 1 раз в сутки по 1—2 мг внутривенно или по 2—5 мг внутримышечно в течение 3—4 дней. Он вызывает эффект скорее. В других возраст­ных группах викасол назначают по 2—15 мг в сутки в 1 или 2 при­ема.

Прием витамина К предотвращает развитие тяжелой недоста­точности зависимых от него факторов свертывания крови и ограни­чивает или полностью прекращает кровоточивость у новорожден­ных.

Рекомендуют использовать витамин К у детей и после завер­шения процедуры заменного переливания крови, поскольку сверты­ваемость консервированной крови нередко снижена. Препара­ты витамина К назначают также при синдроме мальабсорбции, при гепатитах, обтурации желчных путей, когда нарушено всасы­вание естественного (жирорастворимого) витамина Кг из кишеч­ника в связи с недостаточным поступлением в него желчи. Вита­мин К назначают детям, получающим антибиотики и другие противомикробные средства, подавляющие кишечную микрофлору.

Эти препараты применяют при кровотечениях из желудочно- кишечного тракта. Они способствуют восстановлению свертыва­ния крови, нарушенного салицилатами. Витамин К влияет не толь­ко на образование белков, участвующих в свертывании крови, но и на образование альбуминов крови, миоальбуминов, миофибриллярных белков. Он необходим для нормального содержания АТФ и КФ в тканях и вместе с тем для активности АТФазы, креа- тинкиназы, ряда аминотрансфераз, ферментов поджелудочной железы (амилазы, липазы), кишечника (энтерокиназы, щелочной фосфатазы). Поэтому его применяют не только при геморрагиях, но и при диспротеинемиях, мышечной слабости, атонии кишечни­ка, особенно возникшей в процессе приема антагонистов вита­мина К, при атонических запорах у больных с колитами. Вводят викасол через рот или внутримышечно. При необходимости полу­чить быстрый эффект предпочитают вводить внутримышечно (эффект через 2—3 ч), реже — внутривенно (хотя эффект — через 30 мин). После приема через рот содержание протромбина в крови увеличивается только через 12—24 ч.

У новорожденных и детей первых недель жизни викасол, обла­дающий окисляющими свойствами, может вызвать гемолиз эри­троцитов и метгемоглобинемию. В этом возрасте в эритроцитах содержится легко окисляемый фетальный гемоглобин, и в то же время в них — недостаток восстанавливающих ферментов (метгемоглобинредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатиона). Для предотвращения этих осложнений викасол не следует назначать более трех дней и превышать названную выше дозу. Фитоменадион таких осложнений не вызывает даже у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Табл.40.

Дозировка и пути введения ингибиторов фибринолиза (по Н. Б. Ситковскому и др.₍ 1977)

Препарат	Форма выпуска	Путь введения	Доза (однократная)
Кислота	Порошок	Через рот каждые 4 ч	0,1 г/кг (в сут­
аминокап­			ки не больше
роновая	Флаконы: 100 мл 5 %	Внутривенно	10—15 г)
Амбен	раствора
	Таблетки по 0,25 г	Через рот 2—4 раза в день	1—4 мг/кг
	Ампулы: 5 мл 1 % раст­	Внутривенно	7 мг/кг
	вора	Внутримышеч но	(до 3 лет)
	Сироп: 1 г амбена-}-30 г	По 1—2 чайные ложки
	сиропа+вода (до	2—4 раза в день
	100 мл)

Ингибиторы фибринолиза: кислота аминокапроновая (КАК), амбен (парааминометилбензойная кислота), ПАМЦГКК (пара- аминометилциклогексанкарбоновая кислота), трасилол и контрикал.

Эти препараты блокируют активатор профибринолизина и этим нарушают переход профибринолизина в активный плазмин (фибринолизин) и способствуют сохранению фибринных тром­бов.

Назначают эти препараты (табл. 40) при кровотечениях, свя­занных с недостаточностью фибриногена и повышенной актив­ностью фибринолитической системы, например при циррозе пече­ни, когда нарушены образование фибриногена и элиминация активатора профибринолизина, при портальной гипертензии. Опи­сан хороший эффект при тяжелой гематурии, связанной с моче­каменной болезнью; при кровотечениях из легких у больных с бронхоэктазами, туберкулезом, митральным стенозом, гиперто­нической болезнью; при желудочных кровотечениях из-за язвен­ной болезни и эрозивного гастрита; при носовых кровотечениях и пр. Их назначают в качестве дополнительного средства у детей, страдающих гемофилией.

Аминокапроновую кислоту по 0,05 г/кг 4 раза в день вместе с тромбином и адроксоном назначают через рот при мелене новорожденных. При тяжелых геморрагиях ее вводят внутривенно в виде 5% раствора: новорожденным по 0,05 г/кг, а старшим де­тям — по 0,1 г/кг.

Ингибируя протеолитические ферменты, аминокапроновая кислота тормозит активность системы кининов. По­этому ее используют при патологических состояниях (шок, аци­доз, гипоксия и пр.), когда эта активность повышена. Эффект препарата у таких больных развивается медленнее, чем от трасилола, контрикала или других ингибиторов калликреина, но он достаточно выражен. Обнаружена способность аминокапроновой кислоты ингибировать и систему комплемента.

Вводят указанные препараты через рот, но в случаях, когда нужна экстренная помощь,— внутримышечно или внутривенно. При резкой активации фибринолиза их назначают одновременно с фибриногеном.

Все три препарата (аминокапроновая кислота, амбен, ПАМЦГКК) хорошо всасываются из желудочно-кишечного трак­та, и максимальная их концентрация в крови взрослых развивает­ся через 2—3 ч (кинетика препаратов у детей не изучена). ПАМЦГКК выводится с мочой только в неизмененном виде, а КАК и амбен отчасти метаболизируют (около 10—15 % введенной до­зы), но тоже в основном выводятся в неизмененном виде почка­ми, преимущественно путем активной секреции в канальцах. За сутки из организма выводится около 60 % КАК и амбена, а ПАМЦГКК выводится несколько скорее; полная ее элиминация может закончиться через 24—48 ч.

Противопоказанием к применению КАК, амбена и ПАМЦГКК является нарушение выделительной функции почек, так как может произойти их кумуляция.

Стимуляторы агрегации и адгезии тромбоцитов. Агрегация и адгезия тромбоцитов начинаются после взаимодействия рецеп­торов, находящихся на их поверхности, с соответствующим ак­тиватором: норадреналином, серотонином, тромбоксаном Аг (ТХ-Аг), простагландинами G2 и Нг, аденозиндифосфатом (АДФ), коллагеном, тромбином. После этого взаимодействия в мембране тромбоцита снижается активность аденилатциклазы, а следова­тельно, и уровень цАМФ в тромбоците. Итогом этого является: а) в тромбоците из мест депонирования освобождается Са ^{+ +} и под его влиянием из гранул клетки в плазму крови выбрасы­вается их содержимое: серотонин, АДФ, Са^{+ +} ; б) активирование фосфолипазы А₂ в мембране тромбоцита. Под влиянием этого фер­мента из фосфолипидов мембраны освобождается арахидоновая кислота и начинается каскад ее превращений. В тромбоците из нее образуются агреганты (простагландины G2, Н2, ТХ-Аг), а их мета­болиты могут быть антиагрегантами (простагландины К2, D2, F_2ct ) или не оказывать влияния на тромбоциты (ТХ-Вг). Освободив­шиеся из тромбоцитов серотонин, АДФ, Са или образовавшиеся в них ПГ G2, Н₂ и ТХ-Аг активируют соответствующие рецепторы на других тромбоцитах, что способствует их слипанию друг с другом (агрегации) или прилипанию (адгезии) к сосудистой стенке. Вместе с тем образовавшиеся ПГ Ег, D2, F2a активируют на поверхности тромбоцитов другие рецепторы, что приводит к стиму­ляции адентилатциклазы, увеличению уровня цАМФ, упрочению связывания Са внутри тромбоцита и прекращению дальнейшего освобождения агрегирующих факторов или их образования. Аналогичный эффект возникает и под влиянием простациклина — ПГЬ, образующегося из арахидоновой кислоты в сосудистой стенке при ее повреждении. Таким образом, повреждение сосуда одновременно активирует и процесс агрегации (адгезии) тромбо­цитов, образование тромба, прекращение кровотечения, и процесс, ограничивающий тромбообразование.

Практически для стимуляции агрегации тромбоцитов применя­ют: препараты Са, серотонин и производное адреналина — ад- роксон.

Кальций непосредственно участвует в агрегации и адгезии тромбоцитов, а также активирует образование тромбина и фибри­на. Таким образом, кальций стимулирует образование и тромбоцитарных, и фибринных тромбов. Основное значение он имеет при кровотечениях, связанных со снижением содержания кальция в плазме крови ребенка, например после переливания больших ко­личеств цитратной крови (ребенку с обильной кровопотерей) и плазмозаменителей с низким содержанием кальция или без него, в частности при лечении обезвоживания, проведении форсирован­ного диуреза и пр.

В качестве препаратов используют кальция хлорид и глюконат. В экстренных случаях кальция хлорид вводят внутривенно (медленно!) в виде 10 % раствора по 2,5—5 мл детям до 1 года, по 5—8 мл — детям 2—4 лет, по 10 мл — детям 5—10 лет и по 15 мл — детям старше 10 лет. В менее экстренных случаях назна­чают кальция глюконат, тоже в виде 10 % раствора, внутривенно или внутримышечно: детям до 1 года — по 1—2 мл, в возрасте 2—4 лет — по 2 мл, в 5—7 лет — по 2,5 мл, в 8— 10 лет — по 3 мл и старше 10 лет — по 4—5 мл.

К внутривенному введению препаратов кальция, особенно каль­ция хлорида, надо относиться с большой осторожностью! При быстром введении может резко возрасти концентрация кальция в миокарде, что приведет к ингибированию мембранной Na + , К⁺-АТФазы и к остановке сердца. Введение концентрированного раствора в вену может вызвать у ребенка резкое расширение со­судов и снижение артериального давления.

Серотонин — биологически активный амин, образующийся из незаменимой аминокислоты триптофана. В ЦНС из крови не по­падает, так как инактивируется моноаминоксидазой, локализо­ванной в стенках капилляров мозга, выполняющих функцию ге­матоэнцефалического барьера (ГЭБ). В мозговой ткани синтези­руется (тоже из триптофана, проникающего через ГЭБ) свой серотонин. Серотонин — медиатор нервных импульсов, участвует в регуляции многих функций и ЦНС, и периферических органов и тканей. Однако в педиатрической практике пока нашел приме­нение только в качестве гемостатика. В основном его применяют при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях, назначая внутримы­шечно или внутривенно по 5—20 мг/сут [Шабалов Н. П., 1976], деля суточную дозу на 3—4 приема. Однако он вызывает боль­шое число опасных осложнений: спазм гладкой мускулатуры брон­хов, сосудов, кишечника. Поэтому у детей его применяют очень редко.

Препарат противопоказан детям, страдающим бронхиальной астмой и иными аллергическими заболеваниями, так как может спровоцировать приступ бронхоспазма.

Адроксон — производное адреналина, практически не влияющее на тонус сосудов и деятельность сердца. Его тоже при­меняют при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях [Шабалов Н. П., 1976], а также при геморрагиях, связанных с поврежде­нием тканей (капиллярных кровотечениях).

Назначают его в таблетках по 2,5 мг 3—6 раз в день. Для полу­чения местного гемостатического эффекта (например, после уда­ления миндалин) его используют в виде растворов (0,025 %) для смачивания тампонов. Иногда вводят внутримышечно или подкож­но по 0,5—1 мл 0,025 % раствора.

Одновременно с перечисленными коагулянтами применяют вещества, снижающие проницаемость сосудистой стенки: рутин (витамин Р) иэтамзилат (дицинон). Рутин назначают через рот по 0,01—0,03 г 3 раза в день, а иэтамзилат (дицинон) при тяже­лых геморрагиях вводят внутривенно по 1 мл, но не более 2 мл 12,5 % раствора. Гемостатический эффект от такого введения мо­жет развиться уже через 5—15 мин. Для поддерживающей тера­пии его вводят через рот по 1 таблетке (0,25 г) 3—4 раза в день. В более легких случаях дицинон назначают внутрь по ‘/2—1 таб­летке 3—4 раза в сутки в течение 7—14 дней.

« АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ||| ПРЕПАРАТЫ ЦИНКА »