МЗ: Медицина и Здоровье

ДОФАМИНОЛИТИКИ

Дофаминолитическим действием обладают аминазин (и дру­гие производные фенотиазина), галоперидол, дроперидол (произ­водные бутирофенона), метоклопрамид (церукал) и ряд других препаратов. Все они характеризуются сложным механизмом действия, в котором блокирование ДА-рецепторов является лишь одним из компонентов, хотя и достаточно важным. Аминазин и галоперидол в основном используют в качестве нейролептиков, а метоклопрамид — для лечения желудочно-кишечных заболева­ний.

СИМПАТОЛИТИКИ

Симпатолитики — это вещества, нарушающие синтез, депони­рование или освобождение катехоламинов из пресинаптических окончаний. К ним относят: резерпин, октадин (изобарин, санотен- зин, абапрессан, исмелин, гуанетидин) и орнид (бретилий).

Резерпин — алкалоид индийского растения Rauwolfia ser­pentina. В этом растении обнаружено около 20 различных алка­лоидов, характеризующихся широким спектром фармакологиче­ского действия.

Резерпин нарушает связывание катехоламинов (норадрена- лина, адреналина, дофамина) в везикулах, в результате они попадают в цитоплазму пресинаптического окончания, где и инактивируются МАО. В начале действия резерпина, из-за интенсивного опустошения везикул, часть катехоламинов, не успев инактивироваться, может попасть в синаптическую щель и воздей­ствовать на адренорецептор. Такой эффект наблюдается редко, преимущественно после внутривенного введения препарата, но его следует учитывать при использовании резерпина для ликвидации гипертонического криза (опасность временного повышения арте­риального давления). Возврат катехоламинов через мембрану пресинаптического окончания (захват № 1) резерпин не нарушает, но предотвращает их депонирование в везикулах. Он нарушает депонирование и других аминов, в частности серотонина, гистамина, а также ацетилхолина.

Результатом введения резерпина является снижение перифе­рического сопротивления сосудов, преимущественно артериол, и артериального давления, что особенно отчетливо проявляется при наличии артериальной гипертензии. Наряду с гипотензивным эффектом, резерпин вызывает брадикардию, которая является следствием не только снижения симпатического, но и повышения вагусного влияния на сердце за счет облегчения освобождения ацетилхолина.

Резерпин прекрасно проникает в ЦНС и вызывает угнетение ее активности. После приема малых доз это проявляется в успо­коении возбужденного ребенка, а от больших доз развивается нейролептический эффект, заключающийся в безразличии к окру­жающему. Центральные эффекты резерпина являются следствием его вмешательства в активность не только катехоламинов, но и других медиаторов, особенно серотонина. При назначении резер­пина у детей, начиная с препубертатного возраста, может раз­виться психическая депрессия. У более младших детей ее обычно не наблюдают. Иногда же, наоборот, прием резерпина приводит к повышению возбудимости ребенка. Причина этого явления пока не выяснена, но, вероятно, оно связано с нарушением нормального соотношения медиаторов в ЦНС.

Применяют резерпин в педиатрии в качестве антигипертензив- ного средства. Иногда его используют при лечении болезни Рейно. Назначение резерпина в дозе 0,05 мг/(кг-сут) на протяжении двух лет привело к исчезновению периодического похолодания и появления цианоза на пальцах конечностей, сопровождавшихся у мальчика 5 мес образованием буллезных пузырей и струпа с гангренозными участками. Описан лечебный эффект резерпина у больного с периодическими приступами лихорадки, сочетающейся с болями в животе и груди, неустойчи­востью артериального давления.

Животные и дети младшего возраста высокочувствительны к резерпину, так как у них и без того недостаточно развит механизм депонирования катехоламинов. Особенно чувствительны к нему новорожденные. Описаны случаи тяжелого угнетения детей, рож­денных женщинами, получавшими резерпин по поводу высокого артериального давления в конце беременности. Летаргия у детей продолжалась несколько дней, у них был нарушен сосательный рефлекс. Одновременно у детей отметили набухание слизистой оболочки носа, отделение геморрагического секрета, нарушение носового дыхания, сопровождавшееся цианозом. Часть из них даже погибла.

В связи с этим применение резерпина в конце беременности и у кормящих женщин надо считать опасным, так как препарат проходит через плаценту и выделяется с молоком. Необходима большая осторожность и при использовании резерпина у детей первых лет и особенно месяцев жизни.

Октадин (гуанетидин) захватывается мембраной окончания (захват № 1) адренергического нейрона и транспортируется в его аксоплазму. Этот захват осуществляется в меньшей степени, чем захват норадреналина, но все же достаточно, чтобы создать в нервном окончании концентрацию в 1000—3000 раз больше, чем во внеклеточной жидкости. Накапливаясь в нем, октадин вытес­няет норадреналин сначала из цитоплазматических депо, а затем из гранул. Октадин является слабым местноанестезирующим веществом, но, концентрируясь в нервном окончании, он изнутри влияет на его пресинаптическую мембрану, стабилизируя ее электрогенные свойства и этим нарушая освобождение медиатора. Кроме того, высокие концентрации октадина, обнаруживаемые в окончании, нарушают функцию мембран везикул, в которых аккумулирован норадреналин, что ведет к его выходу из них в цитоплазму, где он и инактивируется МАО [Maxwell R., 1982]. В итоге октадин снижает освобождение медиатора из адренерги­ческих окончаний, приводя к замедлению сердечных сокращений, к снижению общего периферического сопротивления сосудов, к снижению секреции ренина. Поэтому его в основном применяют в качестве антигипертензивного средства. Лекарствен­ные средства, блокирующие захват № 1 (эфедрин, фенамин, трициклические антидепрессанты), препятствуют попаданию окта- дина в пресинаптическое окончание и этим устраняют его эффект.

При применении октадина могут возникнуть и нежелательные эффекты. Наибольшее значение среди них имеет ортостатическая гипотензия, возникающая из-за нарушения симпатической импуль- сации не только к артериолам, но и к венулам. При быстром встава­нии с постели, особенно утром после ночного сна, снижается возврат крови к сердцу, происходит обескровливание мозга, обморок, который может привести к травме больного. Кроме того, октадин снижает сердечный выброс, почечный кровоток, и как следствие этого — возникает снижение гломерулярной фильтра­ции. Поэтому при назначении октадина может развиться задержка воды и натрия в организме. Иногда прием октадина сопровожда­ется синусовой брадикардией, А—V-блоком, усугублением сердеч­ной недостаточности. Могут быть общая слабость, высыпания на коже, выпадение волос [Husserl F., Messerli F., 1981]. В отличие от резерпина, октадин не проникает в ЦНС, поэтому не угнетает ее и не вызывает других центральных эффектов.

Орнид (бретилий) также транспортируется в окончания сим­патических волокон, концентрируется в них и нарушает освобождение медиатора [Koch-Weser J., 1979]. У детей его применяют редко, преимущественно в качестве антиаритмического средства.