МЗ: Медицина и Здоровье

Кинины — биологически активные вещества полипептидной структуры, образующиеся под влиянием протеолитического фер­мента калликреина из предшественников, циркулирующих в кро­ви или находящихся в тканях (схема 4). Освобождение калли­креина, в свою очередь, происходит под влиянием фактора Хагемана (XII фактора системы свертывания крови), активирован­ного протеолитическими ферментами (трипсином, химотрипсином, плазмином), и снижением pH плазмы крови и тканей.

Основными кининами являются брадикинин и каллидин. Они функционируют преимущественно на месте образования, быстро инактивируются кининазами, и период их полужизни всего 0,5—2 мин. В нормальных условиях кинины улучшают питание тканей, так как расширяют сосуды, способствуя этим микроциркуляции, экссудации плазмы и содержащихся в ней веществ в ткани. Они стимулируют деление фибробластов, регенерацию тканей, увели­чивают секрецию слюнных и потовых желез, мочеотделение.

Повышенное количество кининов образуется в очаге воспале­ния, и их относят к числу медиаторов этого процесса, вызывающих гиперемию, повышающих экссудацию, раздражающих болевые рецепторы. Увеличивается активность кининов при аллергических заболеваниях (у таких больных обычно снижена активность кининаз). Резко возрастает содержание кининов в цереброспиналь­ной жидкости (ЦСЖ) и мозговой ткани при попадании в них кро­ви (при субарахноидальном кровоизлиянии и кровоизлиянии в мозг). В мозговой ткани и ЦСЖ очень низка активность кининаз, поэтому кинины здесь функционируют долго, вызывая сильную головную боль, нарушая обмен медиаторов (дофамина, серото­нина), приводя после кратковременного возбуждения к резкому угнетению — вплоть до ступора.

Схема 4. Образование калликреина и кининов.

В общий кровоток кинины поступают лишь при интенсивной активности калликреина, трипсина, плазмина и других протеоли- тических ферментов, освобождающихся при повреждении тканей, метаболическом ацидозе, гипоксии, повышении активности фиб- ринолитической системы крови и прочих состояниях, например при шоке, нарушении дыхания и кровообращения, обширных ожогах, остром панкреатите, воспалении легких. В этих условиях кинины вызывают расширение большого числа артериол и венул, снижение артериального и венозного давления, к тому же интен­сивная плазморея приводит к сгущению и уменьшению объема циркулирующей крови; происходит набухание эндотелия сосудов, ухудшающее микроциркуляцию, особенно в миокарде, что сни­жает сократительную его деятельность, усугубляя тяжелое состоя­ние больного.

Все сказанное свидетельствует о большом практическом зна­чении препаратов, угнетающих активность протеолитических ферментов и предотвращающих массивное образование кининов.

К ним относятся препараты, получаемые из поджелудочной железы (пантрипин, гордокс) или из легких (контрикал — аналог трасилола животных). Действующим началом этих препаратов является апротинин — полипептид основного характера, образую­щий комплексы с трипсином, калликреином, плазмином и рядом других протеолитических ферментов, подавляя их активность.

Апротинин способен подавлять не только плазмин, но и комплекс последнего со стрептокиназой, угнетая его фнбринолитическую активность. Кроме того, апротинин взаимодействует с кислыми гликопротеидами или мукополисахаридами, включая гепарин.

После внутривенного введения пантрипина, контрикала и трасилола содержание апротинина в плазме крови сразу достигает максимального уровня, а затем быстро снижается, так как он ухо­дит во внеклеточную жидкость и накапливается в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек, где и подвергается ме­таболизму. Активного апротинина в моче почти нет — всего 1,5 % вводимой дозы. Период полужизни полипептида колеблется от 0,7—1 до 7—12 ч, в зависимости от качества препарата, функцио­нальной активности почек [Fritz Н., Wunderer G., 1983].

К ингибиторам протеолиза относятся и синтетические вещест­ва: кислота аминокапроновая, амбен — ингибиторы фибринолиза. Однако естественные ингибиторы более эффективны.

Применяют естественные ингибиторы протеолиза при лечении многих острых и хронических заболеваний, характеризующихся активацией протеолитических ферментов [Ситковский Н. Б. и др., 1977]. Для педиатров общего профиля особенно большое значе­ние имеет возможность их использования для лечения больных с сепсисом, с острыми гнойными заболеваниями (панкреатитом, холециститом), шоком, кровотечениями, связанными с гиперфибринолизом, заболеваниями органов, богатых протеолитическими ферментами или их активаторами (легкие, сердце, поджелудоч­ная железа).

Естественные ингибиторы протеолиза широко используют в комплексном лечении острого панкреатита. Лечебный эффект контрикала и других препаратов этой группы является следствием подавления действия трипсина, активированного воспалением, на поджелудочную железу. В результате предотвращаются перева­ривание ее ткани и развитие некротических изменений. Введение контрикала способствует более быстрому восстановлению артери­ального давления и устранению острой гипотонии (шока), обычно развивающихся у таких больных. Ингибиторы протеолиза реко­мендуют применять не только при остром, но и при хроническом панкреатите, когда в крови больных повышается активность трипсина [Постникова Т. Н. и др., 1982].

Эти препараты с успехом применяют при лечении травмати­ческого, геморрагического и септического шока. Здесь имеет значение не только ограничение образования кининов, но и улуч­шение функционального состояния ангиорецепторов, реагирую­щих на соответствующие медиаторы или гуморальные факторы [Панченко А. Л. и др., 1982]. Особенно хороший результат полу­чается при комбинированном назначении одного из обсуждаемых препаратов с глюкокортикоидами. От такой терапии скорее восста­навливаются артериальное давление и суточный диурез, умень­шается частота диссеминированного внутрисосудистого свертыва­ния (ДВС) крови, увеличивается выживание больных. А. В. Па­паян и Э. К. Цыбулькин (1984) используют в комплексном лечении ДВС III степени однократное введение контрикала (500 ЕД/кг) или трасилола либо 5 % раствор аминокапроновой кислоты (5 мл/кг). С успехом применяют контрикал при лечении больных с ожогами, с сотрясением мозга, ушибами головы, кровоизлия­ниями в субарахноидальное пространство или в мозг.

Как уже сказано, при воспалительных процессах в легких возрастает активность протеолитических ферментов, вероятно, лизосомального происхождения. При хронических обструктивных бронхитах также обнаружено высокое содержание в мокроте протеолитических ферментов, которые повышают чувствитель­ность рецепторов к спазмогенам (гистамину, тромбоксану Аг и пр.), вызывая сужение бронхов и способствуя развитию эмфизе­мы легкого. К тому же в мокроте таких больных снижена актив­ность антитрипсина и других ингибиторов протеаз.

Ингибиторы протеолиза успешно применяют при стафилокок­ковых деструкциях легких [Ситковский Н. Б. и др., 1977; Шамсиев С. Ш., Шабалов Н. П., 1978]. Таким больным трасилол вводят в дозе 500—1000 ЕД или контрикал в дозе 250—500 антитрипсинных (АТ) ЕД/кг 2 раза в сутки внутривенно капельно в первые 5—6 дней, а затем по показаниям. Н. Б. Ситковский и сотр. (1977) рекомендуют при стафилококковой деструкции легких проводить 2-3 курса лечения этими препаратами по 6—10 дней с интерва­лом в 3—4 дня. М. С. Суровикина и сотр. (1983) отмечают, что у детей (до 3 лет) со стафилококковой пневмонией может быть раз­ная степень изменения активности системы кининов. В связи с этим им приходится подбирать дозы контрикала (от 50 000 ЕД и выше). С. Ш. Шамсиев и Н. П. Шабалов (1978) при стафилокок­ковой пневмонии рекомендуют использовать и синтетические инги­биторы протеолиза: аминокапроновую кислоту или амбен (по 50—100 мг/кг внутривенно капельно 2 раза в день).

Уже относительно давно трасилол и другие ингибиторы про­теаз применяют для лечения различных заболеваний суставов. Их вводят непосредственно в пораженный сустав: трасилол по 25 000 ЕД, контрикал по 30 000—45 000 АТ ЕД, по 2—5 инъекций на курс лечения. Уменьшая активность протеолитических фермен­тов, препараты предотвращают дальнейшее повреждение ткани сустава и способствуют лечебному эффекту противовоспалитель­ных средств. Через 1—2 сут после введения препарата уменьшает­ся содержание в синовиальной жидкости белка, нормализуется белковая формула, уменьшается объем сустава, исчезают боли.

Н. М. Петрунь и соавт. (1981) обнаружили, что контрикал может несколько защитить почки, перенесшие ишемию, от необра­тимых изменений, способствует сохранению структуры почечной паренхимы, стабилизирует энергетический статус почек.

Контрикал так же, как трасилол (тзалол), выпускают в ампу­лах, содержащих 10 000 или 50 000 ЕД сухого вещества. К ним приложены ампулы с растворителем (изотоническим раствором натрия хлорида). Раствор приготовляют перед употреблением. Вводят эти препараты внутривенно одномоментно — медленно (!) или капельно. В последнем случае содержимое ампулы растворяют в 100—150 мл изотонического раствора и вводят со скоростью 20—30 капель в минуту. Дозы указанных веществ приводятся в табл. 42.

Табл.42.

Дозы трасилола (тзалола) и контрикала для детей [Ситковский Н. Б. и др., 1977]

Препарат	До 3 лет	От 3 до 12 лет	Старше 12 лет
Трасилол	5000 ЕД/	По 25 000 ЕД 2 раза	По 50 000 ЕД 2 раза в
(тзалол)	/(кг*сут)	в сутки	сутки
Контрикал	1000 АТ ЕД/	По 10 000 АТ ЕД 2—3	По 20000 АТ ЕД 2 раза
	/(кг-сут)	раза в сутки	в сутки

Примечание. АТ ЕД — антитрипсинные единицы действия.

Препараты обычно хорошо переносятся, но могут вызывать аллергические реакции, особенно у детей, страдающих аллерги­ческими заболеваниями. Для их профилактики рекомендуют наз­начать противогистаминные препараты типа димедрола. Иногда, особенно при быстром внутривенном введении, возможны тошно­та, общее недомогание. Противопоказаний к применению этих препаратов нет, но нужна осторожность при назначении детям со склонностью к аллергическим реакциям.

Ингибиторы фибринолитической системы тоже предотвращают образование кининов. Так, амбен (памба) у взрослых больных с острым панкреатитом дает практически та­кой же терапевтический эффект, как и контрикал. Вводят его внутривенно по 350—400 мг в сутки. Преимущество препарата заключается только в том, что он значительно дешевле и более доступен.

« СРЕДСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА И КИШЕЧНИКА ||| АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА »