МЗ: Медицина и Здоровье

Кофеин, теофиллин, теобромин — метилированные производ­ные диоксипурина — ксантина. Получают их из листьев чая, семян кофе, плодов какао. Эти вещества обладают широким спект­ром действия (табл. 22), и их используют по многим показаниям. Применение теофиллина рассмотрено в других статьях сайта. В данном разделе мы остановимся на применении теофиллина и кофеина у новорожденных и грудных детей с нарушениями дыхания. Особое значение они имеют при лечении недоношенных детей с периодическим дыханием, идиопа- тическим апноэ и грудных детей с риском возникновения синдро­ма внезапной смерти.

Таблица 22. Сопоставление эффектов ксантинов

Эффект	Кофеин	Теофиллин	Теобромин
Стимуляция коры голов­	+ +		______
ного мозга
Стимуляция центров про­	+ +	+	—
долговатого мозга
Расслабление гладкой	+	+ + +	+
мускулатуры
Увеличение работы сердца	+	+ + +	+ +
Увеличение диуреза	+	+ + +	+ + +

Детально применение теофиллина и кофеина у недоношен­ных детей рассмотрено в монографии «Клиническая фармакология новорожденных» [Маркова И. В., Шабалов Н. П., 1984].

Для устранения нарушений дыхания теофиллин назначают преимущественно внутривенно, хотя поддерживающую терапию можно проводить и путем приема через рот или назогастральный зонд. Начинают обычно с насыщающей дозы 5,5—6,0 мг/кг (т. е. 6,6—7,2 мг/кг эуфиллина), создающей в плазме крови терапевти­ческую концентрацию, близкую к 10 мг/л [Aranda J. et al., 1980]. Поддерживают ее тоже внутривенным введением 1 мг/кг каждые 8 ч либо 2 мг/кг каждые 12 ч. Ряд авторов используют и меньшие дозы. Так, Ph. Myers и соавт. (1980) назначают теофиллин через назогастральную трубку в начальной дозе 2,5 мг/кг, переходя затем на поддерживающую дозу 2 мг/кг в сутки, деля ее на 3 при­ема. В плазме крови при этом обнаруживают концентрацию 2,8— 3,9 мг/л. N. Evans и сотр. (1985) сообщили о применении теофил­лина в виде специально приготовленной мази, наносимой на кожу живота. Легко всасывающийся у недоношенных теофиллин (в до­зе 17 мг) обеспечивал терапевтическую концентрацию (от 3 до 9,8 мг/л) в плазме крови до 72 ч.

Терапевтический эффект, т. е. снижение частоты эпизодов ап­ноэ, сочетающихся с брадикардией и цианозом, и их длительности, развивается не сразу, а постепенно, иногда к концу суток. Дли­тельность терапии может быть различной: от нескольких дней до нескольких недель. Использование теофиллина дает статисти­чески достоверно лучшие результаты, чем длительное положитель­ное давление в дыхательных путях (4—5 см вод. ст.) [Jones R., 1982].

Назначением теофиллина устраняют у недоношенных и при­ступы брадикардии, не сочетающиеся с апноэ [Southall D. et al., 1983].

Механизм терапевтического действия теофиллина еще недо­статочно ясен, но речь идет не о простой стимуляции структур, регулирующих дыхание, поскольку эффект развивается не сразу, а после длительного латентного периода. Все же при возникнове­нии сравнительно высоких концентраций в плазме крови (10 мг/л) отмечают “снижение порога реакции соответствующих централь­ных структур на углекислоту [Gerhardt Т. et al., 1979]. Возможно, имеет значение антагонизм между угнетающим влиянием адено- зина на ЦНС и ксантинами, изменение характера сна. Так, J. Dietrich и соавт. (1978) отметили увеличение периодов бодр­ствования и периодов активного сна после введения теофиллина.

Эуфиллин начали применять для облегчения перевода недоно­шенных детей с респираторным дистресс-синдромом и искусствен­ной вентиляцией легких на спонтанную вентиляцию. Так, М. Har­ris и соавт. (1983) показали, что в течение 72 ч после начала ле­чения теофиллином 8 из 10 детей были переведены с искусствен­ного на самостоятельное дыхание (из них 4 — в течение 24 ч, 3 — за 48 ч), а в аналогичной контрольной группе детей за это время только 2 ребенка удалось перевести на спонтанное дыхание. Авто­ры отмечают, что при искусственной вентиляции легких со скоро­стью меньше 6 дых/мин у недоношенных детей с малой массой нередко возникает апноэ. Поэтому устраняющий его теофиллин и способствует переводу детей на самостоятельное дыхание. Ав­торы вводили насыщающую дозу эуфиллина (7 мг/кг) внутри­венно в течение 20—30 мин, а затем переходили на поддерживаю­щую дозу 1—2 мг/кг, вводимую каждые 8 ч (внутривенно — эуфил­лин или через рот — теофиллин), создавая и поддерживая концентрацию в плазме крови 8—12 мг/л. С. Hunt и соавт. (1983) предложили использовать теофиллин для снижения риска возник­новения синдрома внезапной смерти у детей, поскольку у них также отмечают и периодическое дыхание, и спонтанное апноэ, хотя они и не являются недоношенными. Названные авторы на­блюдали 80 детей (средний возраст 8—9 нед) с клиническим диаг­нозом опасности синдрома внезапной смерти (по крайней мере 1 эпизод цианоза во время сна, ассоциировавшийся с апноэ и требо­вавший стимуляции)—I группа, и 27 асимптомных детей, но из семей, в которых уже были дети с синдромом внезапной смер­ти,— II группа. Назначением теофиллина создавали в плазме крови концентрацию 11*20,5 мг/л. Это привело к урежению эпи­зодов периодического дыхания с 2,7=ь0,4 до 0,3±0,1 за 100 мин сна и укорочению наибольшей длительности апноэ с 13,54=0,7 до 10,1 ±0,5 с. Пневмограмма стала нормальной у 87 % детей I груп­пы и у 81,5 % — II группы.

Здесь следует, однако, отметить наблюдение Н. Jeffery и со­авт. (1983), которые наблюдали высокую частоту желудочно-пищеводного рефлюкса у детей с риском синдрома внезапной смерти (при регистрации pH в пищеводе у 43 из 50 детей, при определении в нем бария — у 48 из 59 и сканированием — у 21 из 27). Известно, что снижение pH в пищеводе ведет к развитию апноэ с цианозом и к аритмии сердечной деятельности [Kenigsberg К. et al., 1983]. A. Spitzer и соавт. (1984) показали, что желудочно-пищеводный рефлюкс имеет особенно важное значение в возникновении апноэ в период бодрствования у детей, уже вышедших из периода ново- рожденности (средний постнатальный возраст—10,6+1,3 нед). В связи с этим U. Macfadyen и соавт. (1983) обращают внимание на способность теофиллина расслаблять нижний сфинктер пище­вода и этим облегчать развитие желудочно-пищеводного рефлюк­са. Поэтому назначение теофиллина детям с названной патоло­гией должно быть тщательно обдумано; может быть, здесь следует отдать предпочтение кофеину, который не вызывает расслабления нижнего сфинктера пищевода.

Из осложнений, вызываемых теофиллином у недоношенных новорожденных, отмечают нарушения метаболизма. Так, у 13 % недоношенных детей теофиллин нарушает углеводный обмен, при­водя к гипергликемии и глюкозурии [Srinivasan G. et al., 1983]. V. Larcher (1978) отметил у недоношенного новорожденного (мас­са тела 800 г) с терапевтической концентрацией теофиллина в плазме крови (4 мг/л) возникновение гипергликемии (15 ммоль/л, т. е. 270 мг/дл, в норме — 5 ммоль/л, т. е. 90 мг/дл) и глюкозурии, исчезнувших после отмены препарата. Вместе с тем J. Aranda, М. Clorez (1982) отметили возрастание не только уровня глюко­зы в плазме крови недоношенных детей, получавших теофиллин (или кофеин), но и секреции инсулина.

Необходимо контролировать и уровень натрия в плазме крови, так как у ряда детей развивается гипонатриемия, усугубляющая апноэ [Sann L. et al., 1982]. Ее приходится устранять введением натрия через рот (4,25—9 ммоль/кг в сутки), это в ряде случаев способствует ликвидации апноэ.

Кофеин также применяют для устранения периодического ды­хания и идиопатического апноэ у недоношенных детей (подроб­нее см. И. В. Маркова и Н. П. Шабалов, 1984). J. Aranda и соавт. (1977), предложившие использовать кофеин для этой цели, пока­зали, что, в отличие от теофиллина, этот ксантин снижает парци­альное давление углекислоты и концентрацию Н⁺ в крови и одно­временно увеличивает объем вентиляции, существенно не меняя частоту сокращений сердца.

В механизме действия кофеина тоже еще нет ясности, но наи­более вероятным, по мнению Т. Trippenbach (1983) —автора де­тального обзора о регуляции дыхания у новорожденных, патогене­за его нарушений и лекарственных средств, устраняющих апноэ, является облегчение интегративных механизмов в структурах продолговатого мозга и моста мозга (варолиевого моста), регу­лирующих ритмичность дыхания.

Для устранения апноэ кофеин можно вводить и через рот, и внутривенно, создавая концентрацию кофеина-основания в плазме крови от 3 до 10 мг/л. Чтобы достичь такой концентрации, необходимо ввести либо тем, либо другим способом сначала на­сыщающую дозу кофеина-основания 10 мг/кг (что соответ­ствует 20 мг/кг кофеин-цитрата или 18 мг/кг кофеин-салицилата натрия). Поддерживающую дозу (2,5 мг/кг кофеина-основания, т. е. 5 мг/кг кофеин-цитрата или 4,5 мг/кг кофеин-салицилата натрия) вводят через 24—48 ч после насыщающей дозы, а затем 1 раз в сутки (через рот или внутривенно). Это создает и под­держивает терапевтическую концентрацию в плазме крови. Кон­центрация, равная 50 мг/л, может вызвать токсические эффекты: беспокойство, тахипноэ, тахикардию, тремор, повышение рефлек­са Моро и хватательного. Еще более высокие концентрации мо­гут вызвать судороги.

Элиминация кофеина из организма недоношенных детей про­исходит медленнее, чем элиминация теофиллина, период его полу- жизни у них 102, 9н= 17,9 ч, у доношенных новорожденных — 80 ч, у грудных детей — в возрасте 1—2^!/г мес — 26,3 ч, а у взрослых и детей старшего возраста — 6 ч [Aranda J. et al., 1979].

Для новорожденных следует предпочесть цитрат кофеина, ко­торый можно приготовить самим, смешав равные количества ко­феина-основания с лимонной кислотой. Эта смесь хорошо раство­рима в воде, ее можно стерилизовать. Раствор, однако, очень кис­лый, поэтому его нельзя вводить внутримышечно и тем более под кожу. Кофеина цитрат применяют у новорожденных потому, что он не конкурирует с билирубином за связь с альбумином плазмы крови, в то время как бензоат или салицилат, добавляемые в офи- цинальные растворы кофеина, могут уменьшить связь билирубина с белками плазмы и этим увеличить опасность возникновения би- лирубиновой энцефалопатии. Поэтому только что названные пре­параты (кофеина бензоат и натрия салицилат) противопоказаны недоношенным детям с гипербилирубинемией.

J. Aranda и соавт. (1983) рекомендуют назначать кофеин (в таких же дозах, что и при лечении детей с апноэ) грудным детям (возраст 7,9±1,7 нед) с риском возникновения синдрома внезап­ной смерти. Он, как и теофиллин, улучшает у них показатели дыхания.

« МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ ||| АНАЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА »