МЗ: Медицина и Здоровье

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС) (ЖАРОПОНИЖАЮЩИЕ, НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ, ДЕСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩИЕ)

Обсуждаемая в данном разделе группа средств обладает многогранным действием, что и отражается в ее названии.

К нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) относятся следующие производные: салициловой кислоты — аце­тилсалициловая кислота (аспирин), натрия салицилат; пиразоло- на: амидопирин (пирамидон), анальгин, бутадион (фенилбута- зон); индола: индометацин (индоцид); парааминофенола: фена­цетин, парацетамол (ацетаминофен); антраниловой кислоты: мефенамовая кислота; фенилпропионовой кислоты: ибупрофен (бруфен), напроксен и фенилуксусной кислоты — вольтарен.

Перечисленные препараты вызывают однотипные эффекты, но качество и интенсивность последних неодинаковы. К сожале­нию, все препараты данной группы вызывают значительное коли­чество нежелательных эффектов. В данной главе мы рассмотрим только основные НПВС, активно применяемые для лечения детей.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

По современным представлениям, основным в действии пре­паратов данной группы является блокирование активности цикло- оксигеназ (ЦОГ), участвующих в превращениях арахидоновой кислоты.

Под влиянием различных повреждающих факторов (микробов, их токсинов, лизосомальных ферментов, медиаторов, гормонов и пр.) происходит активирование фосфолипазы А₂, под влиянием которой из фосфолипидов клеточной мембраны освобождается арахидоновая (жирная циклическая) кислота, содержащая 4 не­насыщенные связи (по международной химической номенклатуре ее называют эйкозотетраеновой кислотой). Она является объектом воздействия двух типов ферментов (схема 1) — ЦОГ и липоксиге- назы (ЛОГ). ЦОГ превращает ее в циклические эндоперекиси G2 и Нг, а ЛОГ — в ряд гидропероксидов арахидоновой кислоты. Эндоперекиси под влиянием простагландинсинтетаз, тромбоксан- синтетазы и простациклинсинтетазы превращаются в простаглан- дины, тромбоксан А2 (ТХ-Аг), простациклин (ПЦ или ПГЬ) и гидрогептанотриеновую кислоту (ННТ). Гидропероксидазы тоже превращаются в различные метаболиты, среди которых наиболь­шее значение имеет группа лейкотриенов и среди них медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А). В процессе превращения эндоперекисей и гидроперекисей происходит осво­бождение свободных радикалов кислорода. У каждого компо­нента этого каскада арахидоновой кислоты есть своя функция [Ажгихин И. С., 1978; Higgs G. et al., 1981].

Схема 1. Циклооксигеназный (I) и липоксигеназный (II) пути метаболизма арахидоновой кислоты.

Различные препараты из группы нестероидных противовоспа­лительных средств характеризуются неодинаковым ингибировани­ем ЦОГ. Если интенсивность ингибирования ЦОГ (полученной из селезенки собаки) ацетилсалициловой кислотой принять за 1, то активность бутадиона — 5, мефенамовой кислоты — 52, а индо- метацина — 217. ЦОГ, содержащиеся в разных тканях, клетках и субклеточных структурах, неодинаково чувствительны к одному и тому же препарату. Все это сказывается и на качестве, и на интенсивности эффекта. Так, парацетамол не влияет на ЦОГ се­лезенки и не вызывает противовоспалительный эффект, но подав­ляет фермент в ЦНС и в чувствительных окончаниях и дает жаро­понижающий и анальгетический эффекты.

Перечисленные препараты способны подавлять эффекты мно­гих биологически активных веществ (гистамина, серотонина, бра- дикинина, норадреналина), но в меньшей степени, чем их специаль­ные антагонисты. Влияние НПВС на активность сразу нескольких биологических агентов играет существенную роль в механизме их действия. Лекарства, тормозящие образование или активность названных веществ (гистамина и пр.), могут быть синергистами рассматриваемых противовоспалительных средств.

Есть и другие механизмы действия отдельных представителей веществ этой группы, вносящие дополнительные штрихи в давае­мые ими эффекты, но их значение для медицинской практики еще недостаточно ясно.

Жаропонижающий эффект НПВС заключается в снижении лихорадочной, но не нормальной температуры тела. Этим обсуж­даемые препараты отличаются от гипотермических (аминазин, галоперидол, дроперидол) средств, снижающих и лихорадочную, и нормальную температуру тела.

Лихорадка является следствием повышенного образования и накопления ПГЕ1 в ЦСЖ (результат активности эндогенных пиро­генов, образующихся в гранулоцитах, моноцитах, звездчатых ретикулоэндотелиоцитах при их взаимодействии с вирусами, мик­роорганизмами, их токсинами и пр.). ПГЕ1 воздействует на адени- латциклазу мембран нейронов гипоталамуса, участвующих в ре­гуляции температуры тела, увеличивает образование в них цАМФ, под влиянием которого в нейронах накапливаются ионы кальция, поступающие из ЦСЖ (а в ней их уровень снижается, и отноше­ние Na/Ca — возрастает). Это изменяет активность теплорегули­рующих структур головного мозга. Существует 2 представления: либо активируется «тепловой» центр, либо угнетается функция «холодового» центра [Kluger М., 1980]. Может быть, происходят одновременно оба явления. В итоге кровь воспринимается как холодная, что активирует структуры головного мозга, регулирую­щие обмен и кровоснабжение кожи. Возрастает теплопродукция (мышечные сокращения — дрожь) и снижается теплоотдача (су­жение сосудов кожи).

Жаропонижающие средства, тормозя активность ЦОГ, снижа­ют чрезмерное образование ПГЕь что и устраняет его воздействие на центры теплорегуляции. В итоге происходит снижение темпера­туры тела в основном за счет увеличения теплоотдачи путем излу­чения тепла с поверхности кожи, сосуды которой в это время расширяются в связи с изменением активности центральных структур, регулирующих их тонус. Одновременно возрастает отделение пота, испарение которого также способствует отдаче тепла.

У взрослых больных увеличение потоотделения является под­собным, необязательным, и подавление его атропином не изменяет жаропонижающий эффект салицилатов и других препаратов этой группы. У детей же после развития функции потовых желез увели­чение потоотделения — очень важный компонент жаропонижаю­щего действия, и подавление их секреции атропином препятствует ему.

По интенсивности жаропонижающего действия у детей препа­раты можно расположить следующим образом: индометацин >> анальгин >> амидопирин >> мефенамовая кислота >> парацетамол >> ацетилсалициловая кислота.

Жаропонижающие показаны только при температуре выше 38,5—39 °С, нарушающей общее состояние ребенка. При более низкой температуре тела эти препараты назначать не следует, так как лихорадка активирует механизмы неспецифической защиты организма от инфекции. При повышении температуры происходит мобилизация лейкоцитов из мест депонирования, повышается их фагоцитирующая активность (оптимальной температурой для этого является 39 °С), повышается лабильность мембран лизосом в фагоцитах, что способствует освобождению лизосомальных ферментов и завершению фагоцитоза, повышается продукция интерферона и пр.

Вместе с тем у некоторых детей нарушение общего состояния может возникнуть и от сравнительно невысокой температуры, что выражается в возникновении судорог (фебрильные судороги), в нарушении деятельности сердца. Поэтому детям, в анамнезе кото­рых отмечали судороги во время подъема температуры, и детям с врожденными пороками сердца и другой его патологией, нару­шающей нормальную гемодинамику, жаропонижающие назначают и при невысокой температуре (38 °С и даже ниже). При гипер­термии (выше 39,5—40 °С) они показаны всем детям, так как в этом состоянии из-за чрезмерной активации симпатической нерв­ной системы нарушается гемодинамика: происходит сужение сосудов кожи (она становится бледной, холодной), спазм прекапиллярных сфинктеров нарушает микроциркуляцию, развивается гипоксия тканей. Особенно опасна гипоксия мозга, которая может привести к возникновению отека мозга и к судорогам.

Большее значение как жаропонижающее средство имеет анальгин. Он хорош тем, что способствует расширению сосудов и улучшению гемодинамики и не обладает судорожным действием. При гипертермии его вводят внутривенно или внутримышечно в виде 50% раствора по 0,1 мл на 1 год жизни ребенка. Через 30—40 мин температура тела обычно снижается. При отсутствии эффекта дозу можно повторить (один раз) через 40 мин— 1 ч, но лучше одновременно или вскоре после первой инъекции анальгина ввести сосудорасширяющие средства, устраняющие нарушения гемодинамики, и средства, способствующие теплоотдаче (папаве­рин, дроперидол и пр.).

Табл.23. Показания к применению жаропонижающих средств и мероприятий [Dittmer А., 1981]

Амидопирин более опасен, особенно у детей до 1 года, склонных к развитию судорог во время лихорадки. Он обладает судорожным действием и не улучшает гемодинамику. Зарубежные педиатры широко используют в качестве жаропонижающего средства парацетамол (ацетаминофен), считая, что из всех жаропонижаю­щих средств он наименее опасен для детей. Однако и у него есть нежелательные эффекты. Ацетилсалициловую кисло­ту в качестве жаропонижающего средства у детей применяют все реже, особенно после того, как в США обнаружили, что она прово­цирует развитие синдрома Рея (Reye) на фоне начинающегося заболевания гриппом или ветряной оспой. Этот синдром заклю­чается в возникновении (через 3—7 дней от начала заболевания) неукротимой рвоты, потери сознания, развитии комы, заканчиваю­щейся в 20—40% случаев летальным исходом [Папаян А. В., Цыбулькин Э. К., 1984].

При лихорадке применяют не только жаропонижающие сред­ства, но и другие препараты и мероприятия, улучшающие состоя­ние детей (табл. 23).

Дипразин (пипольфен) вводят внутривенно в виде 2,5% раст­вора по 0,15 мл на год жизни. Дроперидол — тоже внутривенно по 0,05—0,1 мл 0,25% раствора на 1 кг массы тела, каждые 6—8 ч в первые сутки лечения и каждые 12 ч со 2-х суток [Папаян А. В., Цыбулькин Э. К., 1984].

Ликвидируя гипертермию, нельзя добиваться слишком резкого снижения температуры с высоких (39,5—40 °С) до нормальных величин, так как у детей это может сопровождаться коллапсом.

При остром гиперпиретическом токсикозе назначение одних жаропонижающих средств к лечебному эффекту не приводит: необходимо принять меры к ликвидации присоединившейся сер­дечной недостаточности, сгущения крови, гиперэлектролитемии, отека мозга, судорог [Папаян А. В., Цыбулькин Э. К-, 1984].

Анальгетический эффект, вызываемый препаратами обсужда­емой группы, рассматривают как следствие устранения гипералге- зии, возникающей в очаге воспаления. Образующиеся в нем ПГЕ₂ и ПЦ потенцируют раздражение чувствительных рецепторов, вызываемое другими медиаторами воспаления: брадикинином, гистамином, серотонином. ПГЕ₂ и ПЦ стимулируют в мембране чувствительных окончаний аденилатциклазу, увеличивают в них содержание цАМФ, что ведет к накоплению в окончаниях ионов кальция. Это и увеличивает поступление болевых импульсов в ЦНС [Ferreira S., 1981]. Блокирование ЦОГ снижает образование ПГЕ₂ и ПЦ, этим НПВС устраняют потенцирование ими эффектов брадикинина и других медиаторов воспаления. Допускают, что блокирование ЦОГ также ограничивает образование ПГЕ₂ и ПЦ в структурах головного мозга, в результате возникает централь­ный эффект, способствующий периферическому анальгетическому действию НПВС [Ferreira S., 1981].

НПВС в основном подавляют боли, связанные с воспалением, и их применяют при миозитах, невритах, менингитах, пульпитах и пр. После введения препаратов боль исчезает (в зависимости от интенсивности воспаления) через несколько часов или 1—3 сут, однако патологический процесс, следствием которого была боль, остается, особенно при наличии хронического воспалительного процесса с присоединившейся аутоиммунной реакцией.

Чрезвычайно важной отличительной чертой препаратов данной группы является то, что они не вызывают явлений физической зависимости и после их отмены у больного не возникает явлений абстиненции. Поэтому НПВС называют ненаркотическими аналь­гетиками (не вызывающими наркомании). В этом их огромное преимущество, позволяющее назначать препараты длительно.

Наиболее сильным анальгетическим действием обладают индометацин, ибупрофен, вольтарен (диклофенак). Несколько более слабой, но все же достаточно выраженной анальгетической активностью обладают анальгин, амидопирин, парацетамол и другие препараты группы.

Противовоспалительный эффект. НПВС преимущественно по­давляют экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Это также в основном является следствием угнетения ЦОГ. Блокиро­вание фермента снижает образование циклических эндоперекисей и простагландинов, освобождение свободных радикалов кислорода (приводящих к образованию перекисей липидов, повреждающих клеточные мембраны). Обнаружено, что в очаге воспаления под влиянием брадикинина нарушается нормальное соотношение меж­ду ПГЕг и ПГр2а в сосудах. В норме и в венулах, и в артериолах отношение ПГЕг/ПГРга равно 2, в очаге же воспаления (вызван­ного брадикинином) в венулах преимущественно возрастает содер­жание ПГр2а и названное отношение становится равным 0,3/1, а в артериолах преимущественно накапливается ПГЕг, и отношение равно 5,7/1. В венах высока активность фермента ПГЕг-кето- редуктазы, переводящей ПГЕг в ПГИга [McGiff J., 1981], а этот ПГ обладает сосудосуживающим действием. Поэтому в очаге воспаления возникает расширение артериол — гиперемия под влиянием ПГЕг (который к тому же тормозит освобождение кате­холаминов) и в то же время — сужение венул (результат накопле­ния ПГРга ), растяжение капилляров. Оба ПГ, а также другие медиаторы воспаления повышают проницаемость сосудистой стен­ки. Все это и приводит к увеличению экссудации и жидкой части плазмы, и ее белков (включая иммуноглобулины, компоненты системы комплемента и пр.), и форменных элементов крови, в том числе лейкоцитов, моноцитов и пр.

НПВС, блокируя ЦОГ, подавляют или значительно снижают образование различных ПГ, ПЦ в очаге воспаления и этим угнета­ют вызываемые ими эффекты, предупреждают освобождение свободных радикалов из циклических эндоперекисей и образова­ние перекисей липидов в клеточных мембранах. Этим они ограни­чивают распространение воспаления.

Ограничивая экссудацию, НПВС препятствуют попаданию в ткань факторов плазмы кровй, стимулирующих гуанилатциклазу и накопление цГМФ, который активирует синтез коллагена фибро- бластами [Thumb N., 1982]. В результате НПВС подавляют и пролиферативный процесс.

Помимо блокирования ЦОГ, НПВС способны ингибировать и другие ферменты, например гиалуронидазу, и этим тоже снижают экссудацию. Они тормозят активность нейтральных протеаз лей­коцитов, разрушающих протеогликаны хрящей [Thumb N., 1982]. Но, к сожалению, большинство НПВС тормозит синтез и секрецию гликозаминогликанов и протеогликанов, включение в них остатков аминокислот, серной кислоты, что может нарушить нормальную структуру и функцию хрящей [Thumb N., 1982]. При введении непосредственно в суставы они могут снизить активность хонд- роцитов и спровоцировать дегенеративные изменения в хряще су­ставов. Это относится к бутадиону, индометацину, ибупрофену, флуфенамовой кислоте, дексаметазону [Kalbhen D., 1983].

Несмотря на сходство в механизме действия, НПВС отличают­ся друг от друга неодинаковым влиянием на различные фазы воспаления. Так, на экссудативную фазу наибольшее влияние оказывают салицилаты, бутадион и амидопирин, а пролифера- тивную фазу более четко подавляют индометацин и мефенамовая кислота.

Десенсибилизирующий эффект НПВС развивается медленно. Для его получения препараты необходимо назначать в течение 2—6 мес и дольше. В механизме возникновения десенсибилизи­рующего эффекта тоже имеет значение блокирование ЦОГ и в очаге воспаления, и в лейкоцитах. Следствием блокады фермента оказывается снижение образования ПГЕ₂ и ННТ и их стимулирую­щего влияния на хемотаксис в очаг воспаления моноцитов (ПГЕ2) и Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфно-ядерных лейкоцитов (ННТ) [Higgs Q. et al., 1981 ]. Обнаружено также, что ПГЕ участ­вует в подготовке лимфоцитов к делению и блокирование его синтеза нарушает процесс деления лимфоцитов и их бласттранс- формацию. Этим НПВС оказывают влияние на течение заболева­ний, в патогенезе которых имеют место замедленные аллергиче­ские реакции (ревматизм, ревматоидный артрит и пр.).

Нежелательные эффекты, характерные для многих НПВС, также в основном связаны с блокированием ЦОГ в разных тканях. Степень блокирования этих ферментов каждым НПВС неодинако­ва, поэтому и выраженность отдельных нежелательных эффектов отличается при назначении разных препаратов группы.

НПВС, особенно индометацин, салицилаты и бутадион, подав­ляют образование ПГЕ₂ и ПЦ в слизистой оболочке желудка. В результате снижается их цитозащитное действие на нее (тормо­жение секреции соляной кислоты, активация секреции муцина, поляризация клеточных мембран клеток слизистой оболочки и пр.). Поэтому прием НПВС повышает кислотность и переваривающую активность желудочного сока, нарушается кро­воснабжение, ускоряется эксфолиация клеток слизистой оболочки. Все это и способствует повреждению ее структуры, развитию эро­зий и даже язв. Несколько уменьшают это осложнение вещества, которые, взаимодействуя с ЦОГ (в слизистой оболочке желуд­ка), не подавляют ее функцию, но препятствуют блокированию более сильным ингибитором. Для этой цели начали использовать парацетамол. Он практически не обладает противовоспалитель­ным действием, но предупреждает нарушение функции желудка, вызываемое индометацином.

НПВС угнетают диурез, так как тормозят образование в ка­нальцах почек ПГЕ и ПЦ, обладающих сосудорасширяющим действием и влияющих на реабсорбцию Na (в петле Генле) и воды (в собирательных трубках, сказывается их антагонизм с вазопрессином). Снижение диуреза особенно неприятно у детей с рев­матизмом, с открытым артериальным протоком, так как может спровоцировать ухудшение сердечной деятельности.

НПВС могут вызвать спазм бронхов. Это является следствием преобладания синтеза МРС-А и других метаболитов липоксигеназ- ного пути превращения арахидоновой кислоты (см. схему 1). Наиболее часто это осложнение возникает от применения салицилатов, но может развиться при использовании индометацина и других препаратов группы.

« ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ ||| КСАНТИНЫ »