МЗ: Медицина и Здоровье

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Общая фармакология изучает закономерности в действии лекарств. Наибольшее значение имеет фармакокинетика, рас­сматривающая проблемы всасывания, распределения, инактива­ции и выведения лекарств из организма. Именно в этих про­цессах преимущественно сказываются возрастные особенности. Кроме того, общая фармакология изучает принципы действия лекарств, т. е. их вмешательство в биохимические и физиологи­ческие процессы в организме, проблемы длительного или совмест­ного применения лекарств, побочного действия и др.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

 

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕКАРСТВ

Транспорт лекарств.

В процессе всасывания, распределения и выведения лекарства все время проникают через различные барьеры: слизистую оболочку кишечника, стенки сосудов, почеч­ные канальцы и пр. Проникновение — транспорт веществ через клетки и их мембраны, образующие эти барьеры, — может быть пассивным и активным.

1. Пассивный транспорт осуществляется без затраты энер­гии, в сторону меньшей концентрации (по ее градиенту) вещества. Так транспортируются жирорастворимые вещества, легко попа­дающие в липидный слой клеточной мембраны и проходящие через клетку. К числу указанных средств относятся неэлектро­литы (этиловый спирт, диэтиловый эфир и другие ингаляцион­ные средства для наркоза), а также неионизированные молекулы различных слабых кислот и оснований. Основания (алкалоиды, амидопирин, бутадион, аминазин и пр.) в неионизированном состоянии находятся преимущественно при величинах pH выше, а кислоты (барбитураты, салицилаты, нитриты и пр.) при pH ниже их рК- рК — та величина pH, при которой половина молекул данного вещества ионизирована. Так, у алкалоида кофеина рК 0,8, и pH плазмы крови для него значительно выше, поэтому практически весь кофеин находится в ней в недиссо- циированном состоянии. Для хинина pH плазмы крови «кислее» его рК (8,4), поэтому в плазме он ионизирован больше чем на 50%. У ацетилсалициловой кислоты рК 3,5, и pH плазмы крови для нее сдвинута в щелочную сторону, поэтому в ней она преиму­щественно ионизирована, а у барбитала рК 7,8, т. е. немного выше, чем pH плазмы, и он ионизирован в ней немного меньше чем на 50 %.

Чем больше ионизировано вещество, тем меньше оно проникает через клеточные барьеры, и наоборот.

В различных тканях и жидкостях величина pH может колебать­ся в достаточно широких пределах: в плазме крови — 7,4, в слюне различных желез — от 5,4 до 7,5, в желудочном соке, в зависи­мости от фазы пищеварения и возраста ребенка, — от 1,3 до 7,3, в молоке — от 6,4 до 6,7, в моче — от 4,8 до 7,2, в секрете потовых желез — от 4,0 до 8,0 и т. д. Отчасти это определяет неравномер­ное распределение веществ, попавших в данные жидкости в виде целой молекулы, а затем ионизировавшихся и задержавшихся в ней.

Растворимость неионизированных молекул в липидах различна. Она зависит от структуры вещества и наличия в ней большего или меньшего количества полярных (заряженных) групп — гидро­ксильных, аминогрупп и пр. В связи с этим даже целые молекулы веществ и растворяются в липидах и проникают через клеточные мембраны с разной скоростью и интенсивностью. Это хорошо можно продемонстрировать на примере всасывания различных сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта.

2. Активный транспорт осуществляется с затратой энергии, расходуемой на восстановление структуры носителя (перенося­щего вещество через клеточную мембрану и при этом подверга­ющегося конформационным изменениям). Этот вид транспорта обычно идет в одном направлении, независимо от градиента кон­центрации вещества. Так транспортируются многие витамины, аминокислоты, многие метаболиты, катионы и пр.

3. Промежуточный вариант — облегченный транспорт — осуществляется с помощью носителя, но без затраты энергии и по градиенту концентрации. Носитель тоже встроен в мембрану клетки, но его соединение с переносимым веществом легко обра­тимо, никаких конформационных изменений при этом не проис­ходит, и энергии для восстановления активности носителя не надо. Примером такого транспорта является перенос глюкозы, который может осуществляться в сторону ее меньшей концентрации.

Пути введения и поступления лекарств в кровеносное русло. Обычно различают энтеральные и парентеральные пути введения, но к первому типу относятся только оральный и ректальный, а все остальные — парентеральные. В связи с этим В. М. Карасик сделал рациональное предложение различать 2 более равноценные группы путей введения:

1) без нарушения целостности покровов, т. е. во все естествен­ные отверстия тела;

2) с нарушением целостности покровов, т. е. инъекции.

В той и другой группе можно различать способы введения для получения преимущественно резорбтивного или преиму­щественно местного действия.

Введение лекарств без нарушения целостности покровов.

Вса­сывание лекарства, принятого через рот, происходит пре­имущественно в тонкой кишке, но может быть и в желудке. Осуществляется оно в основном путем пассивной диффузии. Абсорбция лекарств в желудке зависит от кислотности его сока, определяющей степень ионизации молекул вещества в желудке. Натощак кислотность меньше, и различные алкалоиды (резерпин, кодеин) и слабые основания (аминазин) преимущественно нахо­дятся в виде целых молекул и быстро всасываются в кровоток. Напротив, слабые кислоты (салицилаты) в этих условиях пре­имущественно находятся в ионизированном состоянии и не вса­сываются. Зато они наиболее интенсивно усваиваются из желудка при приеме их после еды, на высоте отделения сока и снижения величины pH.

В связи со сказанным назначение препарата до или после еды может существенно изменить интенсивность всасывания веще­ства из желудка и скорость наступления лекарственного эффекта. Кислотность желудочного сока меняется в онтогенезе, особенно существенные изменения происходят в период новорожденности. Ребенок рождается с pH желудочного сока, равным 8, но в течение нескольких часов происходит его снижение до 3—1. В первые 10 дней жизни секреция кислоты быстро падает и на высоте пищева­рения pH сока на первом месяце 5,8, а затем постепенно опять снижается в 3—7 мес до 4,94, в 7—9 мес — 4,48, и «взрослая» величина (1,5—2,5) достигается в среднем к 3 годам. Меньшая кислотность желудочного сока способствует более быстрому всасыванию алкалоидов и основных веществ.

Величина pH желудочного сока у детей непостоянна. Она мо­жет меняться при расстройствах пищеварения, рахите, снижении артериального давления, острой инфекции, повышении темпера­туры тела и пр. Поэтому при названной патологии меняется и скорость всасывания лекарства из желудка. Аналогичный ре­зультат возникает при одновременном приеме антацидов или соляной кислоты и ее заменителей.

Скорость всасывания лекарства в определенной степени опре­деляется скоростью опорожнения желудка. Последняя зависит от качества и консистенции содержимого в желудке. Жидкость ско­рее поступает в кишечник, чем густое вещество. Поэтому запивание принятого порошка, таблетки обильным количеством воды (стакан) ускоряет всасывание, а ограниченное ее количество (глоток) задерживает его. Скорость опорожнения желудка уменье шается при некоторых патологических состояниях (травма, боль, в том числе головная, пилоростеноз, болезнь Крона, целиакия, такие болезни, как сахарный диабет, гипотиреоз, гиперкальциемия и др.). Существенно сказывается на скорости опорожнения желуд­ка и прием некоторых лекарств. Одни из них ускоряют этот процесс (метоклопрамид, прозерин и другие антихолинэстеразные средства, натрия гидрокарбонат), а другие — задерживают его (холинолитики, антигистаминные средства, фенотиазины, имизин, морфин и другие наркотические анальгетики, препараты алюми­ния) [Nimmo W., 1981]. Вообще опорожнение желудка у грудных детей происходит медленнее, чем у более старших детей, более или менее постоянная скорость этого процесса устанавливается с 8—9 мес.

Величина pH содержимого кишечника—7,3—7,6, что способ­ствует быстрому всасыванию слабых оснований и алкалоидов. Обращают, однако, внимание на то, что для диссоциации и после­дующего всасывания вещества имеет значение pH не столько содержимого в кишечнике, сколько pH на поверхности слизистой оболочки [Gibaldi М., 1981]. «Микроклимат» pH слизи, по данным W. Higuchi и соавт. (1981), зависит, с одной стороны, от наличия невсосавшихся буферных веществ, поступивших в кишечник с желчью, панкреатическим соком и пр., а с другой стороны — от скорости секреции буферных веществ (преимущественно бикар­бонатов) железами кишечника. Этот «микроклимат» постоянно меняется в зависимости от емкости буферов содержимого кишеч­ника и от скорости проникновения в слизь секретирующихся буферов.

Все больше внимания уделяется значению слоя связанной воды на поверхности слизистой оболочки кишки. Этот слой задер­живает пассивное всасывание веществ и проникновение слабых электролитов [Gibaldi М., 1981]. Его толщина зависит от скорости тока пищевых масс в просвете кишечника и колеблется от 500 до 632 мкм. Натощак, когда скорость тока содержимого невелика, толщина слоя связанной воды может быть 950 мкм [Higuchi W. et al., 1981]. G. Heimann (1981) допускает, что на поверхности слизистой оболочки кишечника новорожденных и грудных детей (в организме которых содержание воды значительно выше, чем в последующие возрастные периоды) толщина слоя этой воды значительно больше, что является важной причиной более медлен­ного всасывания у них лекарств (см. ниже).

Механизм всасывания ионизированных веществ из желудочно- кишечного тракта до сих пор остается неясным. Допускают значение водных пор, но они занимают всего 0,2 °/о поверхности слизистой оболочки кишечника и имеют радиус 0,35—0,75 нм, задерживая всасывание сферических молекул с молекулярной мас­сой выше 150 и цепочечных молекул с молекулярной массой выше 400. Существенное значение для всасывания ионизированных веществ может иметь пиноцитоз ворсинок. Большое число работ (см. Jonkman J., Hunt С., 1983) посвящено возможности образова­ния ионных пар ионизированных молекул с противоположно заряженным веществом. Допускают, что эти пары становятся нейтральными молекулами, приобретают способность растворять­ся в липидах и всасываться. Поддерживают это представление экспериментальные исследования, в которых определяли поглоще­ние веществ слизистой оболочкой кишечника из омывающей жид­кости. Однако J. Jonkman, С. Hunt (1983) полагают, что попадание в слизистую оболочку еще не означает проникновение через нее и что представление о возникновении ионных пар требует даль­нейших доказательств.

Тем не менее полярные молекулы и ионизированные вещества всасываются, некоторые достаточно быстро (например, тетрацик- линовые антибиотики).

Усвоение лекарства из желудочно-кишечного тракта зависит и от состояния гемодинамики в целом, и в стенке кишечника в частности. При падении артериального давления (шок, коллапс), ухудшении гемодинамики (из-за слабости сердечной деятель­ности), нарушении кровоснабжения стенки кишечника (воспале­ние), а также при сужении сосудов кишечника после введения сосудосуживающих веществ (норадреналин, адреналин, ангио- тензинамид) всасывание лекарств снижается. Наиболее четко это выявлено при назначении антибиотиков. Всасывание может изменяться при наличии заболеваний желудочно-кишеч­ного тракта (табл. 1).

Много значит качество пищи, так как ее ингредиенты могут изменить всасывание лекарства.

О всасывании лекарств из желудочно-кишечного тракта у де­тей существовало много различных представлений. Долго быто­вало мнение о том, что многие лекарства, всасывающиеся пас­сивно, быстрее и лучше усваиваются из кишечника у детей раннего возраста, чем у более старших детей и взрослых. В качест­ве доказательств приводили наблюдения о проникновении через стенку кишечника новорожденных детей даже белковых молекул иммуноглобулинов, содержащихся в молоке матери. Однако после­дующие специальные исследования и клинические наблюдения показали, что, напротив, у детей раннего возраста всасывание лекарств из кишечника происходит значительно медленнее, чем в более старшем возрасте.

G. Heimann (1981) определил скорость всасывания 5—10 мг/кг фенобарбитала (суспензия таблеток) у детей с судорогами или гипербилирубинемией, 0,02 мг/кг дигоксина (в спиртовом раство­ре) у детей с врожденными пороками сердца или с пневмонией, 25 мг/кг сульфаниламида (вводном растворе) при инфицировании мочевыводящих путей, а также в качестве тестирующих веществ d-( + )-ксилозы (активно транспортирующейся через стенку ки­шечника d-( + )-арабинозы (всасывающейся пассивно) по0,125— 0,5 г/кг (в виде изотонического раствора). Скорость всасывания оценивали по нарастанию концентрации названных веществ в плазме крови 580 детей. Автором показано, что количество всо­савшегося вещества не зависит от возраста детей, но скорость всасывания находится в обратной зависимости от возраста. Наименьшая скорость всасывания отмечена у новорожденных независимо от вида транспорта вещества через стенку кишечника и лекарственной формы вещества. Постоянная скорость всасыва­ния устанавливается к 1,5 годам. Медленное всасывание при­водит к возникновению меньшей концентрации вещества в плазме крови ребенка, что сказывается и на возникновении терапевти­ческого эффекта.

Таблица 1. Влияние заболеваний желудочно-кишечного тракта на всасывание лекарств

Пресистемная элиминация — исчезновение вещества из организма до его попадания в систему кровообращения. Эта элиминация осуществляется в процессе прохождения вещества через стенку кишечника, при первом (first pass elimination) прохождении через печень и легкие.

Интенсивность пресистемной элиминации — один из парамет­ров, который определяет величину биодоступности или биоусвоения вещества. Некоторые лекарственные средства на­столько быстро элиминируют до всасывания в кровь, что их либо совершенно нерационально назначать через рот (лидокаин), либо надо назначать внутрь в дозе, существенно превышающей таковую при парентеральном введении (салбутамол, тербуталин, верапамил, анаприлин и пр.).

В стенке кишечника (а также в легких, почках и некоторых других тканях) обнаружены те же ферментные системы, что и в печени, только их активность значительно меньше, чем в ней. В стенке кишечника осуществляется биотрансформация лекарст­венных средств с участием и монооксигеназных систем, и фермен­тов, образующих парные эфиры. В итоге в стенке кишки возникают полярные соединения, хуже всасывающиеся, чем исходное вещество, и выводящиеся с фекалиями. Чем интен­сивнее функционируют названные ферментные системы, тем мень­ше всасываются принятые через рот лекарства, и наоборот.

У детей первых месяцев жизни активность этих ферментов, участвующих в биотрансформации лекарственных средств в ки­шечнике (как и в других тканях), еще недостаточна; это уменьшает образование полярных метаболитов и способствует всасыванию принятых лекарств из кишечника.

Из кишечника вещество попадает в воротную вену, а затем в печень, где оно может быть захвачено ее клетками и подверг­нуться биотрансформации, что препятствует попаданию вещества в систему кровообращения. Из печени вещество попадает в ниж­нюю полую вену и вместе с кровью направляется в правое сердце, а из него — в легкие. Клетки эндотелия в сосудах легких могут концентрировать, образовывать и инактивировать такие вазоак­тивные вещества, как кинины, ангиотензин, простагландины и ряд других.

Всасывание лекарств, введенных ректально, очень не­постоянно.

Отсутствие переваривающих ферментов, щелочная среда спо­собствуют всасыванию вещества из кишки. К тому же из нижней части прямой кишки вещество попадает в нижнюю и среднюю геморроидальные вены, из которых оно преимущественно попадает в нижнюю полую вену, т. е. минует печень, что увеличивает его биодоступность по сравнению с таковой после приема через рот. В связи с этим введение через прямую кишку может создать более высокую концентрацию вещества в плазме крови, вызвать больший терапевтический и даже токсический эффекты. Однако введение вещества в более высоко расположенные отделы прямой кишки сопровождается попаданием его в верхнюю геморроидаль­ную вену, а из нее — в систему воротной вены и в печень. При этом пресистемная элиминация возрастает, а биодоступность падает. К тому же интенсивность всасывания зависит от величины всасы­вающей поверхности и от времени соприкосновения лекарства с ней. Поверхность прямой кишки значительно меньше, чем поверх­ность желудка и кишечника, с которыми соприкасается лекарство после приема через рот. Время контакта со слизистой тоже очень вариабельно. В связи с этим и всасывание лекарства из прямой кишки может быть меньше, чем после приема через рот (табл. 2).

Как следует из таблицы, всасывание из прямой кишки хуже, чем после приема че­рез рот.

Таблица 2

Концентрация в плазме крови индометацина, диазепама, теофиллина, салицилата после их приема через рот или введения через прямую кишку в виде свечей

Препарат	Максимальная концентра­ция в плазме, мкг/мл
	ректально	через рот
Индометацин	1,1— 3,5	1,4-6,2
	(ср. 2,15)	(ср. 2,85)
Диазепам	0,09	0,19
Теофиллин	0,12	0,6
Ацетилсалици­	25	40
ловая кислота

Если бы поступление ле­карств из прямой кишки в кровь зависело только от хи­мической структуры лекарст­венного вещества, то это можно было бы учесть. Одна­ко оно во многом зависит от лекарственной формы веще­ства. Так, теофиллин, введен­ный через прямую кишку в виде клизмы, всасывается очень быстро и создает высокие концентрации в плазме, которые через 30 мин приближаются к тем, что развиваются после внутри­венного введения препарата. Примененный в форме свечей, он вса­сывается значительно медленнее, чем после приема через рот.

Такое непостоянство во всасывании лекарства из прямой кишки может быть причиной и его неэффективности, и возникно­вения тяжелых осложнений вплоть до интоксикации у отдельных детей после введения обычных доз препарата. К тому же введение лекарств через прямую кишку может вызвать интенсивное раздра­жение ее слизистой оболочки и воспаление, которое ухудшает процесс всасывания и приводит к тяжелым осложнениям. Нако­нец, ректальное введение препарата нередко не достигает цели, если ребенок находится в состоянии судорог, так как сфинктер кишки спазмирован. Это затрудняет процесс введения препарата и его удержание в кишке.

Иные способы введения лекарств без нарушения целостности покровов — это ингаляции (летучих жидкостей и газов) и аэрозоли. Последние в основном используют для получения местного эффекта — непосредственно в дыхательных путях. Так назначают бронходилататоры, антибиотики, протеолитические ферменты.

Проводя ингаляции лекарственных веществ, следует учиты­вать значение величины образующихся аэрозольных частичек вещества, так как от их величины зависит, в какую часть дыхатель­ных путей попадет вдыхаемое вещество. Частицы размером 60 мкм попадают только в трахею, оседают на поверхности ее слизистой оболочки, а затем вместе с содержимым трахеи — в пищевод и проглатываются в желудок. Частицы размером 20 мкм прони­кают в терминальные бронхиолы, 6 мкм — в респираторные брон­хиолы, 2 мкм — в предальвеолярный жом и 1 мкм — в альвеолы [Florence A., Salole Е., 1982].

Если ингаляции производят с целью получить резорбтивный эффект, то надо учесть, что вещества, хорошо растворяющиеся в липоидах, быстро всасываются и терапевтический эффект может развиться в течение минуты, а если вещество плохо растворяется в липоидах, то эффект наступает медленно.

Ионофорезом вводят растворы оснований, алкалоидов и кислот. В электрическом поле их ионы перемещаются к противопо­ложно заряженному полюсу. Растворы алкалоидов и оснований надо накладывать на положительно заряженный электрод, а кис­лоты — на отрицательный. Во время процедуры ионофореза ионы вещества проникают в кожу, частично задерживаются в ней, вызывая местный эффект, но отчасти и всасываются.

Многие вещества (противовоспалительные, антисептические и пр.) применяют местно, нанося на кожу или слизистые оболочки. У детей, особенно первых месяцев жизни, кожа очень нежная, роговой слой тонок, подкожный жировой слой тоже очень тонок, а у недоношенных детей он может даже отсутствовать; в то же время их кожа имеет обильное кровоснабжение. Все это способствует более легкому всасыванию лекарственных средств, нанесенных в виде мазей, растворов, и возникновению нежелатель­ных, иногда даже токсических, эффектов. Так, всасывание глюко- кортикоидов может привести к угнетению функции коры надпо­чечников [Weston W. et al., 1980], возникновению эрозий на сли­зистой желудка и пр. Всасывание йода, нанесенного в виде спиртового раствора, может увеличить уровень йодидов в плазме крови и (по принципу обратной связи) затормозить секрецию гормонов щитовидной железы [Castaing Н. et al., 1979] и даже спровоцировать развитие гипотиреоза [Malpuech Н. et al., 1978]. Всасывание салицилатов, фенола, борной кислоты может привести к тяжелым, нередко смертельным осложнениям [Маркова И. В., Абезгауз А. М., 1978; Amirante Е. et al., 1979; Castot A. et al., 1980].

Особенно опасно нанесение на кожу грудных детей присыпок, содержащих борную кислоту. Обычно бытует представление о безопасности этого антисептического вещества, однако оно явля­ется причиной трагических случаев даже в наше время [O’Sul­livan К., Taylor М., 1983] не только при нанесении на кожу, но и при смачивании сосок-пустышек раствором боракса или борной кислоты.

Введение лекарств с нарушением целостности покровов.

Инъ­ецируют либо препараты, не всасывающиеся из желудочно-кишеч­ного тракта, либо таким способом вводят лекарство больному, не способному принять его через рот (бессознательное состояние, рвота, судороги), а также при необходимости получить быстрый и более интенсивный лекарственный эффект.

Введение лекарства под кожу производят наиболее часто. Вещество всасывается из подкожной клетчатки постепенно, созда­вая и поддерживая в течение какого-то периода времени активную концентрацию в крови. Создают специально утяжеленные препа­раты, чтобы лекарство всасывалось медленно. Тогда от одной инъекции можно получить эффект, длящийся целый день (ноао- циллин), неделю (бициллин-1) и даже месяц (бициллин-5, рета- болил). В подкожной клетчатке есть большое число чувствитель­ных рецепторов, реагирующих на вещества, раздражающие, обез­воживающие, изменяющие pH тканей. Поэтому введение растворов таких веществ вызывает резкую боль, нарушает состояние ребенка. Естественно, следует избегать подкожных инъекций любых средств, вызывающих раздражение подкожной клетчатки (аскор­биновой кислоты, кальция хлорида, сердечных гликозидов).

При внутримышечном введении всасывание лекарств происходит скорее и в плазме крови скорее создается высокая концентрация, чем после подкожного или перорального введения лекарства. Но его высокий уровень сохраняется более короткий период времени. Ни подкожные, ни внутримышечные инъекции не должны производиться детям с нарушениями дыхания и гемо­динамики, так как при этом всасывание вещества из места введе­ния нарушено и в плазме крови не возникает необходимой концент­рации, даже после повторных введений. После нормализации кро­вообращения вещество может всосаться, создать высокую кон­центрацию в плазме крови и привести к интоксикации.

Внутримышечное введение ряда лекарственных средств может вызвать серьезные осложнения. Они могут быть следствием прямо­го токсического действия на мышечную ткань или возникать из-за нарушения ионного состава, обмена веществ в мышцах. Так, внутримышечное введение сибазона (диазепама), лидокаина, дигоксина может сопровождаться развитием некротических изме­нений в мышцах и даже повышением уровня в плазме крови креа- тинкиназы. Повторные инъекции антибиотиков в мышцы бедра могут вызвать фиброз мышцы, индурацию и даже контрактуру.

Наиболее высокую концентрацию вещества (и немедленно) можно создать в крови внутривенным его введением. Это используют при экстренной терапии детей, находящихся в состоя­нии коллапса, угнетения ЦНС и пр. Другие способы введения ле­карств таким детям нерациональны.

При реанимации новорожденных нередко растворы вводят в пупочную вену, по которой кровь через венозный (аранциев) проток попадает в нижнюю полую вену. Следует, однако, учесть, что даже сразу после рождения лишь 50 °/о введенного вещества попадает в общий кровоток, а остальное количество вещества (и крови) устремляется в печень. Через несколько часов после рождения начинается спазм венозного протока, и в общий крово­ток, минуя печень, начинает поступать 30—20—-10 °/о введенного в пупочную вену вещества, а после его закрытия {возникающего у разных детей через 5—75 ч) все введенное таким путем вещество попадает сначала в печень. Хотя функция этого органа у новорож­денного еще недостаточно сформирована, все же часть веществ, особенно из тех, что быстро захватываются печенью (лидокаин, анаприлин и пр.), задерживаются и инактивируются в ней либо оказывают на нее токсическое влияние.

Длительное вливание в вену пуповины опасно [Коронес Ш. Б., 1981]. Может проникнуть инфекция, развиться некроз печени, тромбоз воротной вены (который потом приведет к возникнове­нию портальной гипертензии), вазоренальная гипертензия. Поэто­му вливание в пупочную вену не должно быть длительным (не больше суток); следует скорее переходить на вливание в другие вены, из которых введенное вещество не попадает сразу в печень, а распределяется по организму.

Производя внутривенное введение лекарственных средств, надо учитывать, что скорость вливания разных препаратов должна быть неодинаковой [Rapp R. et al., 1980]. Так, эуфиллин необхо­димо вводить со скоростью, не превышающей 25 мг/мин, кальция глюконат (10% раствор) — не больше 2 мл/мин, кальция хлорид (10% раствор) —не больше 0,5 мл/мин, сибазон (диазепам) — 2 мг/мин, лидокаин и новокаинамид — не больше 50 мг/мин, фуро- семид — 20 мг/мин. Напротив, ряд веществ вызывают эффект только при сравнительно быстром одномоментном введении: атро­пина сульфат, орнид, цитарабин, маннит, сорбит, магния сульфат, налорфин.

Не рекомендуется одномоментно вводить внутривенно: амика- цин, аминокапроновую кислоту, амфотерицин В, клиндомицина фосфат, добутамин, дофамин, гентамицин, канамицин, линкоми- цин, бисептол (возможны возникновение высокой концентрации в плазме и интоксикация). Некоторые вещества нельзя вводить медленно, путем длительной (капельной) инфузии: например, атропина сульфат, сибазон (диазепам), дигоксин, фуросемид, гентамицин, апрессин, канамицин, фенобарбитал, анаприлин. Эти вещества не создадут при таком введении необходимой концент­рации. Вместе с тем ряд веществ можно вводить только медлен­ным вливанием — в течение часа (но ни одномоментно, ни дли­тельно капельно) —амикацин, канамицин, тобрамицин.

Вещество, медленно и длительно вливаемое, может инакти­вироваться на свету (рибофлавина мононуклеотид), просто в раст­воре (натрия нитропруссид), может сорбироваться поверхностью трубок, соединяющих резервуар с иглой. Чем больше расстояние между резервуаром и иглой, тем больше вещество может сорбиро­ваться трубками. Если концентрация раствора была невелика и вливание происходило медленно, то в вену назначенное вещество может и не попасть [Nahata М. et al., 1981].

К внутривенному введению надо относиться с большой осто­рожностью и вводить вещество медленно, даже в самых крити­ческих случаях. Иначе после быстрого введения может возник­нуть высокая концентрация в небольшом объеме крови, который, попав в ЦНС или в сердце, вызовет интоксикацию, хотя в осталь­ной крови препарата может и не быть.

Растворы, вливаемые внутривенно новорожденным, не должны быть гипертоничными, иначе они могут повредить эндотелий сосу­дов, способствовать образованию тромбов и привести к нарушению функции («раскрытию») гематоэнцефалического барьера, облег­чая попадание в мозг циркулирующих в крови веществ, и способ­ствовать возникновению внутримозговых геморрагий [Chiuch С. et al., 1978; Goldstein G., 1979]. Следует учесть отсутствие различий в величине осмотического давления в плазме крови и цереброспинальной жидкости у новорожденных. Увеличение осмо­тического давления плазмы крови (вливанием 20 °/о раствора сор­бита или 8,4 °/о раствора натрия гидрокарбоната) сопровождается одновременным повышением осмотического давления цереброспи­нальной жидкости, что способствует развитию субдуральных и субарахноидалъных геморрагий.

Связывание лекарственных средств с белками плазмы крови. Попав в кровь, лекарство может сорбироваться белками плазмы, преимущественно альбуминами, а также кислым а-гликопротеидом. Развитие лекарственного эффекта зависит от величины сво­бодной фракции вещества в плазме крови, так как именно она способна взаимодействовать с рецепторами, проникать в ткани.

Альбумины — пептидная цепь с молекулярной массой около 69 000. Ежедневно у человека синтезируется (преимущественно в печени) и разрушается около 13 г альбумина. Его концентрация в плазме крови находится в прямой зависимости от синтетической активности печени. Альбумин может проникать во внеклеточную жидкость и возвращаться обратно в плазму крови по лимфати­ческим путям.

Лекарственные вещества могут связываться со специальными местами альбуминов. У каждого вещества обнаружено определен­ное сродство к альбумину, которое определяют как константу ассоциации с альбумином. Некоторые лекарственные вещества соединяются не с одним, а с двумя, тремя местами альбуминов, к каждому из которых у них разное сродство (константа ассоциа­ции). Между лекарствами могут быть конкурентные отношения за взаимодействие с одним и тем же местом альбумина. Побеждает то вещество, у которого больше к нему сродство (константа ассоциации).

Если вещество легко извлекается тканями из плазмы крови (анаприлин и пр.), то альбумин выполняет транспортную роль, перенося вещество в печень, где оно подвергается биотрансформа­ции, или в почки, где оно активно секретируется канальцами в мочу. Если вещество мало захватывается тканями, то альбумин может быть просто местом депонирования вещества, из которого оно постепенно освобождается, поступает в жидкую часть плазмы крови и поддерживает в ней определенную концентрацию. В таком случае связывание с альбумином ограничивает его попадание в ткани и элиминацию.

Степень связывания с белками плазмы у разных химических веществ неодинакова, от 1 до 99 °/о- Это в значительной степени влияет на скорость поступления вещества в ткани и развития эффекта. Чем больше оно связано с белками плазмы, тем меньше его свободная фракция и тем медленнее возникает эффективная концентрация вещества в тканях, а следовательно, и терапевти­ческий эффект. Но последний может быть более продолжительным, так как, десорбируясь постепенно, вещество поддерживает опре­деленный уровень в плазме крови и в тканях.

У детей грудного возраста, особенно у недоношенных ново­рожденных, в плазме крови несколько меньше альбуминов и кис­лого а-гликопротеина, чем у старших детей и взрослых. К тому же сродство альбуминов ко многим лекарственным веществам у новорожденных тоже меньше. В результате у них связанная форма лекарственных веществ обычно меньше, чем у взрослых, а свобод­ная, от которой зависит возникновение лекарственного эффекта, больше. Это показано на примере сульфаниламидных препаратов, аминазина, фенобарбитала, бутадиона, имизина, дигоксина, аце­тилсалициловой кислоты и других лекарств.

Следует учесть, что у детей первых лет жизни уровень белков в плазме крови неустойчив, он может снижаться при различных патологических состояниях. Поэтому многие инфекции, заболева­ния печени, почек и пр. приводят к выраженному снижению уровня альбуминов в плазме, и у ребенка содержание общего белка составляет иногда не 60—80 г/л, как в норме, а 55—50 и даже 40 г/л. Это приводит к увеличению свободной фракции лекарства и к возникновению побочных и токсических эффектов от обычных терапевтических доз.

Ряд эндогенных метаболитов также связывается с альбуми­нами, у некоторых из них сродство к ним больше, чем у лекарств. Это снижает связанную фракцию последних. Так, билирубин препятствует связыванию дифенина, увеличивая его свободную фракцию в плазме крови новорожденного (мать которого получала этот препарат). В состоянии гипоксемии возрастает уровень актив­но связывающихся с альбуминами свободных жирных кислот в плазме крови, снижается величина pH, что меняет свойства этих белков и их способность связывать лекарства. Поэтому у детей, находящихся в состоянии гипоксии и гипоксемии, свободная фрак­ция вещества возрастает, что может способствовать возникнове­нию токсических эффектов от доз вещества, обычно рассматри­ваемых как терапевтические. Свойства альбуминов могут меняться и под влиянием некоторых лекарств и их метаболитов. Например, ацетилсалициловая кислота и метаболит хлоралгидрата — трихлор- уксусная кислота — ацетилируют альбумины, снижая их способ­ность связывать другие эндогенные и экзогенные вещества.

Циркулирующие в крови вещества могут воздействовать на структуру и функцию эритроцитов. У новорожденных и грудных детей в эритроцитах содержится фетальный гемоглобин, железо которого легко окисляется, что приводит к образованию метгемо- глобина. В то же время в них мало восстанавливающих ферментов: метгемоглобинредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глута- тионредуктазы. К тому же в крови у новорожденных ниже уровень глюкозы, необходимой для активности ферментов, и нередко низок, особенно у недоношенных детей, уровень витамина Е, необходимого для поддержания нормальной структуры и функции клеточных мембран.

В итоге различные вещества, обладающие окисляющими свой­ствами, могут вызывать у новорожденных и грудных детей первых 3—6 мес жизни явления гемолиза и метгемоглобинемии. К таким веществам относятся: нитрофураны, средства, применяемые для местной анестезии, фенацетин, викасол, нитриты, метиленовый синий. В связи с этим их применение у детей раннего возраста должно быть осторожным.

Распределение лекарств в жидкостях и тканях организма. Терапевтический эффект лекарства зависит от его концентрации у рецептора, т. е. у компонента клеточной мембраны или внутри­клеточной структуры, реагирующего на данное вещество. Не­посредственное определение этой концентрации практически невозможно, но о ней судят по уровню свободной фракции вещества в плазме крови.

Для суждения о кинетике вещества в организме нередко рассчитывают так называемый объем распределения вещества, т. е. гипотетический объем жидкости, в котором должна быть растворена данная доза лекарственного вещества, чтобы при этом создалась его концентрация, равная концентрации, обнаруженной в плазме крови.

Если вещество (бутадион, дифенин, дикумарин) в плазме крови находится преимущественно (на 90°/о и больше) в связан­ном с белками плазмы состоянии, то оно почти целиком находится в просвете сосудов и в ткани поступает в очень небольшом коли­честве. Тогда объем распределения практически равен объему плазмы крови. Если же вещество (бромид, йодиды, тиоцианат, инулин) легко поступает во внеклеточную жидкость, но не прони­кает внутрь клетки, то объем распределения равен объему плазмы крови и внеклеточной жидкости. Если же вещество (антипирин) хорошо проникает через все мембраны, то объем его распреде­ления может быть больше объема всей жидкости в организме.

Определение концентрации вещества в плазме крови имеет большое практическое значение, так как она является показателем содержания вещества в тканях, от которого зависит качество эффекта вещества (терапевтического, токсического). При под­боре эффективной дозы вещества вообще или у конкретного больного наиболее четко можно руководствоваться определением уровня этого вещества в крови. Частоту введения препарата также определяют в зависимости от скорости снижения его концентрации в плазме. Определение же последней позволяет проконтролиро­вать всасывание лекарства из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность из данной лекарственной формы и пр.

В ткани проникают вещества, хорошо растворимые не только в воде, но и в липоидах, жирах. Такие вещества могут накапли­ваться в жировой ткани, липоидах, создавая иногда в них очень высокие концентрации. У таких веществ (тиопентал, циклопропан) объем распределения больше объема всей жидкости в организме и их растворимости в ней. Здесь уместно отметить, что у доношен­ных новорожденных в организме содержится 12—15 °/о жира, а к концу года его процент возрастает до 22—24 %.

Поступление лекарственных веществ в некоторые ткани, например в мозговую, зависит от проницаемости гистогемати- ческих барьеров, в частности от проницаемости гематоэнцефали- ческого барьера. Прохождение через него может быть пассивным, если вещество хорошо растворяется в жирах и липоидах, и актив­ным, поскольку в стенках капилляров мозга функционируют спе­циальные ферменты, ускоряющие поступление различных эндоген­ных метаболитов и лекарств, сходных с ними по структуре.

Поступление вещества в ткани может быть следствием актив­ного его извлечения ими, связывания с белками клеток и накопле­ния в последних. Связывание различных веществ тканями происхо­дит неодинаково, даже одно вещество в разных тканях распреде­ляется и связывается в разной мере. За места связывания в тканях также может быть конкуренция, приводящая к увеличению кон­центрации вытесненного вещества в плазме крови, включая его свободную фракцию. Примером такой конкуренции служит способ­ность хинидина вытеснять дигоксин из связи с белками тканей, в результате его концентрация в плазме крови возрастает в 2,5 раза [D’Acrcy P., McElnay J., 1982]. Обнаружен внутриклеточный аль­бумин «Y» — белок, связывающий анионные вещества.

У детей лекарства распределяются практически так же, как у взрослых. Однако у новорожденных и грудных детей гистогематические барьеры, особенно гематоэнцефалический барьер, значи­тельно более проницаемы, так как их окончательное формирование и созревание завершаются в постнатальном периоде. Поэтому мно­гие лекарственные вещества, даже плохо растворимые в липои­дах, значительно легче и скорее, чем у взрослых, проникают в ткани, в том числе и в мозговую ткань детей. Прямых соответствую­щих определений у детей, естественно, мало; они получены лишь при анализе различных случаев интоксикации. Однако педиатрам хорошо известна опасность возникновения билирубиновой энцефа­лопатии у новорожденных и у недоношенных детей первых меся­цев жизни. Детским анестезиологам также известно быстрое угне­тение ЦНС, вызываемое различными средствами для наркоза.

В эксперименте же совершенно четко обнаружено более быст­рое поступление лекарств в мозговую ткань животных младшего возраста и возникновение в ней более высоких, чем у взрослых, концентраций от одинаковой дозы на единицу массы тела. Это обстоятельство требует осторожности при использовании у детей лекарств, способных угнетать ЦНС.

Мозговая ткань животных младшего возраста характеризуется меньшей способностью сорбировать химические вещества, так как в ней меньше белков и липоидов. Но эта ткань характеризуется значительно большей чувствительностью к угнетающему действию снотворных и наркотических средств, а также к билирубину, кото­рый в опытах in vitro в большей степени угнетает дыхание мозговой ткани новорожденных животных, чем мозговой ткани взрослых.

У новорожденных активность внутриклеточных белков, связы­вающих по крайней мере анионные вещества, развита недоста­точно [Heimann G., 1981; Klinger W., 1982].

Проникновение лекарственного вещества в мозг зависит от ряда обстоятельств: от связывания его белками плазмы, ионизации его в плазме крови, целостности гематоэнцефалического барьера. Так, в опытах на обезьянах обнаружено, что поступление сали- цилатов в мозг возрастает в условиях ацидоза, так как увеличива­ется процент неионизированных (хорошо проникающих в мозг) молекул вещества. Поступлению лекарств в мозг способствует нарастание количества остаточного азота в крови, так как повыша­ется проницаемость гематоэнцефалического барьера и увеличива­ется свободная фракция лекарства, вытесненного из связи с белком.

В организме новорожденных и грудных детей жидкости, осо­бенно внеклеточной, относительно больше, чем у взрослых и детей дошкольного и школьного возраста. В результате лекарства, хо­рошо растворимые в воде, могут преимущественно оказаться во внеклеточной жидкости, а не внутри клетки. К тому же суточная обмениваемость внеклеточной воды у взрослого человека значи­тельно меньше (14 °/о), чем у грудного ребенка (50°/о). Это может способствовать и попаданию вещества во внеклеточную жидкость и исчезновению из нее. В организме ребенка меньше жира, в нервной ткани меньше липоидов. Поэтому жирораствори­мые вещества у детей меньше накапливаются и задерживаются в тканях.

Элиминация лекарств — суммарный результат биотрансфор­мации лекарств и их выделения из организма разными путями.

Интенсивность элиминации оценивают путем определения:

а)            периода полужизни (ППЖ) вещества в сыворотке крови (или периода полувыведения вещества из сыворотки), т. е. време­ни, за которое наполовину снижается содержание вещества в крови. Здесь различают два показателя: ППЖа — начальный полупе- риод жизни, когда происходит поступление вещества в ткани; этот период в большинстве случаев короткий; ППЖр— последующий полупериод жизни, когда после установления равновесия между жидкой частью плазмы крови и тканями постепенно происходит элиминация вещества из организма. В подавляющем большинстве случаев именно этот полупериод жизни вещества и определяют;

б) периода полувыведения вещества из организма с мочой, т. е. времени, за которое выводится половина введенной дозы.

Используют и другие показатели элиминации: клиренс-общий, почечный и печеночный, биологический ППЖ и т. п.

Биотрансформация лекарственных средств. Основным местом биотрансформации лекарственных средств является печень, но она может происходить в почках, легких, крови и пр.

Биотрансформация лекарств в печени происходит обычно в несколько этапов. Прежде всего вещество должно быть активно захвачено из крови клеткой печени, поэтому в ней оно может быть в значительно большей концентрации (в 50 и больше раз), чем в плазме.

В клетках печени обнаружено 4 типа цитозольных белков — ли- гандинов, связывающих анионы, желчные кислоты, органические катионы и нейтральные соединения. У новорожденных многих видов животных активность этих лигандинов низка [Klinger W., 1981], поэтому у них печень извлекает меньшие количества ве­ществ, циркулирующих в крови.

Извлеченные печенью вещества могут пройти последовательно (иногда очень сближенно по времени) два этапа химических пре­вращений [Лакин К. М., Крылов Ю. Ф., 1981].

Первый этап происходит под влиянием ферментов моноок- сигеназной системы, главными из которых являются цитохром Р-450 и никотинамидадениндинуклеотид фосфорилированный и восстановленный (НАДФ.Н). Цитохром Р-450 — большая группа изоферментов, взаимодействующих с разнообразными химиче­скими веществами, подвергая их окислительному деалкилирова- нию, дезаминированию, декарбоксилированию и пр. Поскольку монооксигеназные системы способны не только окислять, но и вос­станавливать, то они же восстанавливают, например, нитрогруппу левомицетина до аминогруппы. Продукты первого этапа биотранс­формации становятся более полярными, чем исходное вещество. В связи с этим они приобретают способность лучше растворяться в воде и меньше растворяться в липоидах и проникать в ткани. В результате активность веществ в большинстве случаев умень­шается, а скорость их выведения почками возрастает.

Однако под влиянием монооксигеназных систем лекарственные вещества могут превратиться в метаболиты, активность которых равна или даже выше, чем у исходного вещества. Это относится к метаболитам новокаинамида, клафорана и других веществ. Обра­зование таких метаболитов не снижает, а может даже увеличить терапевтический эффект введенного вещества.

Наконец, монооксигеназные системы способны превратить ле­карственные вещества в высокотоксические метаболиты, обладаю­щие свойством, подобно алкилирующим веществам, прочно свя­зываться с компонентами клеточных мембран, нуклеиновыми кис­лотами, белками и пр. Такие метаболиты уже не способны вы­звать свойственные исходному веществу фармакологические эф­фекты, а являются токсическими веществами. Обычно они обра­зуются в небольших количествах, но накапливаются в тканях. Особенно опасны эпоксиды и N-оксиды. После взаимодействия с компонентами клеточных мембран, белками они могут образовы­вать сложные антигены, на которые затем вырабатываются анти­тела и возникают аллергические реакции. После взаимодействия с ферментными белками они приводят к прекращению функции соответствующих ферментных систем в клетках, что может привес­ти к гибели последних и к некрозу ткани. Из-за взаимодействия эпоксидов и N-оксидов с пуриновыми и пиримидиновыми осно­ваниями нуклеиновых кислот может развиться тератогенный, мутагенный и канцерогенный эффекты. Учитывая опасность эпок­сидов и N-оксидов, следует назвать вещества, из которых они образуются. N-оксиды образуются из фенамина, димедрола, окта- дина, некоторых фенотиазинов, триметоприма. Эпоксиды образу­ются из карбамазепина и, вероятно, из некоторых других бензодиа- зепинов, диэтилстильбэстрола, дифенина, фенобарбитала и некото­рых других барбитуратов. Из сказанного становится понятным, что следует избегать длительного назначения названных веществ.

Монооксигеназные системы существуют не только в печени, но и в других органах и тканях (почки, легкие, кишечник, миокард и пр.). Поэтому и в них могут образоваться названные метаболиты, нарушающие их функцию.

Второй этап биотрансформации заключается в образова­нии парных эфиров с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами и конъюгатов с глутатионом, глицином и другими аминокисло­тами. Образовавшиеся эфиры и конъюгаты характеризуются высо­кой растворимостью в воде, способствующей быстрому их удале­нию из организма почками, и отсутствием (в подавляющем боль­шинстве случаев) фармакологической активности.

Скорость и интенсивность этих биосинтетических процессов для разных веществ неодинаковы. При патологии печени они происходят значительно медленнее, тогда вещество дольше остает­ся в неизмененном виде в организме, вызывая более продолжи­тельное действие. При повторных введениях такое вещество может накапливаться в организме — кумулироваться.

Биотрансформация лекарственных веществ в печени детей младшего возраста, особенно первых месяцев жизни, отличается от таковой у взрослых в качественном и количественном отноше­нии. Как уже сказано, печень ребенка меньше извлекает вещество из кровеносного русла и меньше задерживает его в своих клетках. В печени плода и новорожденного значительно меньше активность ферментов монооксигеназных систем, чем у взрослых людей. В результате образуется меньше гидроксилированных метаболитов и появляются они с меньшей скоростью. Это задерживает оконча­тельную инактивацию путем образования парных эфиров.

Активность глюкуронидазной системы, приводящей к образо­ванию глюкуронидов и тем самым к окончательной детоксикации лекарств, развита недостаточно не только у новорожденных и груд­ных детей, но и у детей дошкольного и школьного возраста. Глюку- ронидазная система состоит из четырех ферментов: нуклеотид- дифосфокиназы, уридинтрансферазы, дегидрогеназы уридинди- фосфоглюкозы и глюкуронилтрансферазы. Два последних фер­мента у новорожденных функционируют еще весьма слабо. (Об этом судят, например, по выведению глюкуронидов естественных гексуроновых кислот — глюкуроновои, галактуроновой: у ново­рожденных за сутки выводится 5—35 мг, а у взрослых—370— 910 мг.) Естественно, что это задерживает и инактивацию значи­тельного ряда лекарств, и их выведение из организма ребенка. Так, биологическая полужизнь парацетамола (ацетаминофена) у новорожденных детей равна 3,54=0,85 ч, а у взрослых — 1,9—2,2 ч. Значительно медленнее происходит инактивация левомицетина, подвергающегося на первом этапе восстановлению, а затем глю- куронизации. Медленнее биотрансформируются индометацин, бутамид, амидопирин, сибазон (диазепам), канамицин, гентами­цин, амикацин, оксазепам, фенобарбитал, дифенин, теофиллин, кофеин и пр.

В печени плода и новорожденного могут образовываться необычные метаболиты лекарств, в норме не выявляемые у взрос­лого человека. Это показано методом электрофореза мочи относи­тельно аминазина, промедола. У новорожденных парааминобен- зойная кислота (ПАБК) превращается в ацетил-ПАБК, а у стар­ших детей соединяется с глицином и превращается в параамино- гиппуровую кислоту. У новорожденных диазепам превращается в N-деметилдиазепам, а у старших детей — в N-метилоксазепам.

Обнаружено, что активность глюкуронидазной системы у ре­бенка достигает уровня, который отмечается у взрослых, только к 12 годам. Наиболее четко это показано R. Miller и др. (1976) и S. Al-am и др. (1977), которые сопоставили качество и скорость метаболизма парацетамола (ацетаминофена) и салициламида у здоровых детей разного возраста и взрослых.

Образование же сульфатов (парацетамола и пр.) у новорож­денных происходит достаточно, но в процессе постнатальной жизни глюкуронизация становится преобладающей (по крайней мере для некоторых веществ). Если на заключительном этапе биотрансфор­мации вещество может образовывать эфиры с серной кислотой, то его метаболизм и элиминация (т. е. фактическое исчезновение вещества из организма) у детей происходят почти с такой же ско­ростью, как у взрослых, или лишь ненамного медленнее. Если же основное значение имеет образование глюкуронидов, то тогда инактивация и выведение почками происходят в значительно мень­шей степени и медленнее (например, морфина).

При некоторых патологических состояниях конъюгационная функция печени нарушается, например при функциональной гипер- билирубинемии, хроническом гепатите. Некоторые лекарства, например антибиотики группы тетрациклинов, левомицетин, могут ухудшать эту функцию. Напротив, глюкокортикоиды, инсулин сти­мулируют обезвреживающую функцию печени, что используют при лечении острых отравлений у детей. Но этот же эффект глюкокор- тикоидов может иметь и нежелательные последствия, так как уско­ряет инактивацию ряда лекарств в организме, снижает их эффек­тивность, например антибиотиков, салицилатов и многих других средств.

Выявлен ряд негормональных лекарств, которые тоже способны усиливать синтез ферментов в печени и повышать ее активность. Так, прием фенобарбитала в течение 2—3 дней приводит к более интенсивному захватыванию из крови и удержанию печенью хими­ческих веществ, их глюкуронизации и экскреции с желчью. У новорожденных этот стимулирующий эффект сохраня­ется 3—4 нед, а у взрослых — только 5—7 дней.

Аналогичное стимулирующее действие на печень способны оказывать дифенин, бутадион, в несколько меньшей степени — кор­диамин, камфора, мепротан, кофеин, теофиллин, рифампицин, нок- сирон и пр. При их назначении ускоряется метаболизм других лекарств и эндогенных веществ: например, при лечении эпилепсии дифенином или фенобарбиталом увеличивается образование неак­тивных метаболитов витаминов D, К, карбамазепина и пр. Прак­тическое значение приобрело использование фенобарбитала и зик- сорина при лечении гипербилирубинемий.

Помимо печени, и другие ткани способны инактивировать лекар­ственные вещества [Remmer Н., 1976]. По интенсивности мета­болизма лекарств органы можно условно расположить друг за дру­гом в убывающем порядке: печень > желудок > кишечник > поч­ки > легкие > кожа > мозг. В тканях этих органов метаболизм обычно происходит медленнее, чем в печени. Однако некоторые вещества в легких инактивируются скорее, чем в печени. Фенобар­битал стимулирует инактивацию лекарств и в этих тканях.

Кишечно-печеночная циркуляция лекарств. Ряд веществ выво­дится с желчью в кишечник: например, рифамицины, стильбэстрол секретируются этим путем на 50—100 /о. Преимущественно так удаляются полярные (заряженные) молекулы при относительной молекулярной массе вещества более 500—600 [Levine W., 1978]. Вещество может выводиться в неизмененном виде (натрия хромогликат, строфантин), в форме глюкуронида (морфин, левомицетин, индометацин) или в форме конъюгата с глутатионом (бромсульфафталеин). Выведение вещества может происходить быстро, но желчь нередко задерживается в желчном пузыре, иногда на не­сколько часов. Попавшее с желчью в кишечник лекарство может подвергнуться инактивации ферментами микроорганизмов. Поляр­ные соединения, выводимые с желчью в неизмененном виде, устой­чивы к энтеробактериальному метаболизму, мало всасываются и преимущественно выводятся с фекалиями, например натрия хромогликат, фталазол. Другие, менее полярные вещества и лучше растворимые в липоидах вновь всасываются из желудочно-кишеч­ного тракта. Нередко этот процесс происходит многократно, до тех пор, пока вещество не инактивируется в организме и не превра­тится в более полярное соединение, хорошо растворимое в воде и выводящееся почками. Длительное поступление вещества, на­пример индометацина, в кишечник является одной из причин часто вызываемых диспепсий. Повторное всасывание вещества из желудочно-кишечного тракта поддерживает его уровень в плазме крови (дигитоксин) или вызывает даже второй пик концентрации в крови (сибазон — диазепам).

У новорожденных детей, особенно в первые 7—10 дней жизни, в кишечнике интенсивно функционирует p-глюкуронидаза, рас­щепляющая глюкурониды и освобождающая из них активные ве­щества. Они вновь всасываются, поддерживая высокий уровень в крови на более длительный срок. Наиболее четко это обнаружено при исследовании кинетики ряда сердечных гликозидов.

Назначение средств, связывающих лекарственные вещества, препятствует этой циркуляции и ускоряет их экскрецию из орга­низма. Например, холестирамин ускоряет выведение с фекалиями сердечных гликозидов, поступающих с желчью в кишечник.

Выведение почками.

Почки — основной экскретирующий орган. Выведение ими лекарств и их метаболитов может осуществляться путем фильтрации в клубочках и активной экскреции (секреции) в канальцах. На содержании вещества в окончательной моче ска­зывается и его реабсорбция в канальцах.

В клубочках почек фильтруются жидкая часть плазмы крови и растворенные в ней химические вещества, как ионизированные, так и неионизированные. Не проходят через стенку почечных ка­пилляров только лекарственные вещества, связанные с белками плазмы, или крупные молекулы с молекулярной массой больше 5000—10 000 (например, полиглюкин). Интенсивность клубочковой фильтрации находится в прямой зависимости от величин свобод­ной фракции лекарственного вещества и гидростатического дав­ления в сосудах почек (определяемого работой сердца, общим периферическим сопротивлением сосудов и резистентностью сосу­дов клубочка почек), составляющего примерно 60 °/о от артериаль­ного давления.

У новорожденных детей уровень клубочковой фильтрации мень­ше, чем у старших детей или взрослых. Это связано с неполным еще развитием почек и, в частности, с особым строением висце­рального листка капсулы Боумена—Шумлянского: у ребенка он представлен высоким цилиндрическим, а у взрослого — низким плоским эпителием. К тому же проницаемость пор базальной мемб­раны у новорожденных в 2 раза меньше, чем у взрослых. Фильтру­ющая поверхность на единицу поверхности тела у грудного ребенка составляет около 50 °/о от уровня взрослых. Существенное значение имеет меньший объем (5—6 % вместо 15—25 % у взрослых) сердеч­ного выброса крови, попадающего в почки, и более высокая резис­тентность почечных сосудов и меньшая величина артериального давления в этом возрасте. Если судить по выделению инулина, креатинина, удаляемых почками только путем фильтрации, то у новорожденных последняя составляет лишь 30—50 % от уровня у взрослых. Уровень клубочковой фильтрации, характерный для взрослых, достигается лишь к 1—2 годам. Поэтому большинство лекарств, выводимых фильтрацией у грудных детей, исчезает из организма значительно медленнее, чем у старших детей и взрослых.

Активная секреция ионизированных кислот и оснований про­исходит в проксимальных канальцах почек. Экскрецию кислот (но не оснований) можно затормозить пробенецидом — производным бензойной кислоты.

Различают по крайней мере три транспортные системы, экскретирующие анионы. Первая система экскретирует парааминогиппуровую кислоту (ПАГ), пенициллины, фенолсульфофталеин, вторая система — сульфаниламидные препараты, ацетилсалициловую кислоту, мочевую кислоту, третья система — хенодезоксихолевую кислоту. Органические катионы экскретируются отдельным меха­низмом, единым для всех азотсодержащих катионов. Связь лекар­ственных веществ с белками плазмы крови (препятствующих фильтрации в клубочках) не мешает их активной секреции каналь­цами почек. Так, быстро экскретируемые почками феноловый крас­ный, бензилпенициллин, ПАГ связаны с альбуминами на 80—90 %. Вероятно, белки плазмы крови облегчают доставку вещества с кровью к канальцам почек, хотя для отдельных веществ связь с альбуминами может затормозить их экскрецию почечными ка­нальцами.

Поскольку канальцевая секреция — процесс активный, требую­щий затраты энергии, то любая гипоксия, нарушения обмена, кро­вообращения, дыхания немедленно угнетают его, задерживая выведение лекарств. У новорожденных и грудных детей канальце­вая секреция тоже развита недостаточно. У них обнаружены зна­чительно меньшие масса тубулярных клеток, длина канальцев, перитубулярный кровоток. У них в меньшей степени функциони­руют зависимые от энергии транспортные системы. В результате экскреция парааминогиппуровой кислоты у новорожденного ребен­ка всего в 2 раза превышает выведение инулина, а у взрослого — в 4 раза.

G. Heimann и соавт. (1976) вводили внутривенно детям разного возраста феноловый красный (в дозе 3—4 мг/кг) и определяли его выведение (посредством канальцевой секреции) с мочой. Полупериод элиминации у грудных детей (до 6 мес) был равен 25,4 мин, и лишь с двухлетнего возраста он достигал того же уров­ня, что и у взрослых —19,7 мин. В связи с этим и лекарства, удаля­ющиеся из организма с помощью канальцевой секреции, выводят­ся у грудных детей еще медленнее, чем те, что удаляются путем фильтрации. Многие патологические состояния у ребенка, вклю­чая поносы, пневмонии, заболевания сердца, обезвоживание и др., ухудшают процесс активной секреции в большей степени, чем фильтрацию в клубочках. Однако некоторые лекарства начинают выводиться канальцами с такой же скоростью, как у взрослых, значительно раньше, например пенициллины, у которых период полувыведения достигает уровня, характерного для взрослого, к 1—3 мес.

Медленно выводятся почками даже вода и различные катионы: натрий, калий, магний, кальций. В связи с этим обильное питье или введение за короткий период времени большого количества жид­кости могут вызвать у грудного ребенка водную интоксикацию, отек мозга, судороги и общее тяжелое состояние. Особенно осто­рожно надо относиться в этом возрасте к введению гипертони­ческих растворов различных солей, медленное выведение которых является причиной обезвоживания тканей. Иногда 5 % раствор глю­козы готовят на изотоническом растворе натрия хлорида. В этом случае вводимая жидкость будет иметь двукратную осмотическую активность. Вливание такого раствора может быть причиной обез­воживания мозга, гипертермии, судорог и пр.

Реабсорбция в канальцах (преимущественно в проксималь­ных) может происходить активно (ионы натрия, калия, кальция, бикарбонатов, фосфатов, хлоридов, аминокислот и пр.) и пассивно. Пассивная реабсорбция происходит по градиенту концентрации, т. е. в сторону меньшей концентрации. Таким способом могут реаб- сорбироваться только растворимые в липоидах целые молекулы слабых кислот и оснований. Кислоты, как уже сказано, превраща­ются в целые молекулы при pH растворов ниже их рК, т. е. в кислой среде, а основания — в щелочной. В связи с этим барбитураты, салицилаты, пенициллины и другие слабые кислоты хорошо реаб- сорбируются из кислой мочи, а основания — алкалоиды, амидопи­рин, бутадион и пр. — из щелочной. У грудных детей моча чаще кислая, поэтому кислоты у них легче реабсорбируются, чем основа­ния, и последние выводятся несколько скорее [Heimann G., 1981]. Для увеличения интенсивности удаления почками какого-то лекар­ства можно изменять pH мочи, подкисляя ее (аскорбиновой кисло­той, кальция хлоридом) или подщелачивая (натрия гидрокарбо­натом, щелочными минеральными водами). Так, после подщелачи- вания мочи выведение фенобарбитала возрастает по крайней мере в 4 раза.

Об интенсивности процессов реабсорбции в почках детей име­ется очень мало сведений. А. Г. Гинецинский (1964) отмечал, что реабсорбция глюкозы, недостаточная у новорожденных, достигает уровня, характерного для уровня взрослого, в начале второго года жизни.

Клетки проксимальных канальцев почек и петли Генле спо­собны активно поглощать и аккумулировать вещества, попавшие в мочу. Это может иметь значение для возникновения и лечебного действия (многие мочегонные) и нефротоксичности (аминогликозидные антибиотики).

Некоторые вещества подвергаются биотрансформации в поч­ках, так как в них есть разнообразные ферменты, способные и окис­лять, и образовывать парные эфиры, легкорастворимые в воде и выводимые с мочой.

Таблица 3. Период полужизни (ч) некоторых лекарств в плазме крови [Марянович А. и др., 1984]

Лекарства	Недоношен­ные *	Доношен­ные **	Дети до 1 мес жизни ***	Взрослые
Анальгетики и антипиретики:
парацетамол	—	3,5—4,9	—	3,6
бутадион	—	—	27	71—82
салицилаты	—	4,5—11,5	—	2,0—3,5
Седативные средства и транквилизаторы:
барбамил	39	—	—	21—25
карбамазепин	—	8—28	—	18—55
сибазон	75	31	—	20—42
фенобарбитал	41—380	102—259	67—99	53—118
Антибиотики:
ампициллин	3,6—6,2	2,0-4,9	1,7-2,8	1,0-1,8
карбенициллин	6,6	2,9-4,7	1,5-2,2	1,0
цефалоридин	—	3,7-5,4	2,1	1,0-1,5
левомицетин	15—22	8—15	-	——-
гентамицин	5,1—5,9	3,8—5,5	2,3—3,9	2—3
канамицин	8,4—18	5,7-7,5	3,8—6,0	2—3
оксациллин	1,6	1.5	1,2	0,4—0,7
пенициллин		3,2	1,7	0,6—0,7
стрептомицин	7,0	-	—	1,9-2,7
сульфоксазол	—	12,4	7,8	6,0
Дигоксин	90	52—56	35—44	31—40
Кофеин	34—144	80	—	3,5
Нортриптилин	—	56	—	17—27
Теофиллин	30	—	—	4,6—6,7

* Первые 2 нед жизни.

** 1-я неделя жизни.

*** Доношенные — в возрасте от 1 нед до 1 мес, недоношенные — в возрасте от 2 нед до 2 мес.

В почках новорожденных обнаружена субстратная стимуляция транспорта органических анионов. При этом субстраты конкретной транспортной системы могут стимулировать ее экскреторную функ­цию, не влияя на другие транспортные системы. Так, назначение новорожденным детям (и новорожденным экспериментальных животных) пенициллина способствует экскреции пенициллинов, ПАГ канальцами почек, но не салицилатов и других веществ, выво­димых другими транспортными системами. Практи­ческое же значение этого явления для педиатрии оказалось весьма значительным. Введение пенициллинов новорожденным ускоряет их выведение почками, что препятствует созданию их эффективной концентрации в плазме крови и тканях ребенка, а следовательно, и развитию терапевтического эффекта. Субстратная стимуляция обнаружена только у новорожденных детей с незрелой почкой. После ее созревания названный феномен исчезает.

Итак, особенностью фармакокинетики лекарств у новорожден­ных (в том числе и у недоношенных) является более продолжи­тельный период полужизни, чем у взрослых (табл. 3).

Влияние приема пищи на кинетику и эффективность лекарст­венных средств. Прием пищи в подавляющем проценте случаев ухудшает всасывание лекарств в желудочно-кишечном тракте. Меняются pH, осмолярность содержимого кишечника, секреция и двигательная его активность. Это, в свою очередь, сказывается на ионизации, растворимости, времени прохождения содержимого по кишечнику, скорости опорожнения желудка и скорости и полноте всасывания лекарств. Ингредиенты пищи могут образовывать нерастворимые или невсасывающиеся комплексы с лекарствами. У отдельных детей все перечисленное может осуществляться в раз­ной степени, что зависит от возраста и вида патологии. Поэтому отрицательное воздействие пищи на всасывание лекарств очень индивидуально и изменчиво. Но в ряде случаев пища может спо­собствовать всасыванию, вернее биодоступности, лекарств. Преиму­щественно это относится к липофильным основаниям, инактивиру­ющимся в стенке кишечника в процессе пресистемной элиминации. Речь идет об анаприлине, апрессине. Большинство лекарств следует назначать детям за 30 мин до еды. Исключением являются горечи, ферментные препараты поджелудочной железы (панкреатин), назначаемые за 5—10 мин до еды, соляная кислота, ацидин-пепсин, натуральный желудочный сок, назначаемые во вре­мя еды, а также лекарственные средства, раздражающие или пов­реждающие слизистую оболочку желудка. К последним относятся, например, индометацин, дифенин, бутадион, стероидные гормоны, соли железа, калия, эуфиллин, резерпин. Их следует назначать либо непосредственно перед едой, либо во время еды, либо сразу после ее окончания, хотя при этом и уменьшаются их всасывание и эффективность.

Некоторые пищевые продукты могут инактивировать лекарст­венные вещества. Так, большинство фруктовых и овощных соков имеют кислую среду с pH от 2,2—2,6 (лимоны) до 3,7—4,3 (сливы, томаты). Их добавление к кислотолабильным антибиоти­кам (пенициллину, ампициллину, эритромицину) резко ослабляет эффективность последних. В этом случае гораздо лучше натураль­ное молоко, pH которого (6,4—6,8) близок к нейтральному.

Качество пищи может сказаться не только на всасывании, но и на других вариантах фармакокинетики и даже на фармакодина­мике лекарств. Например, повышенное содержание жира в пище влечет за собой повышение дозы дигоксина, так как при этом зна­чительно больше его выводится с желчью в кишечник и затем с фекалиями. Жирная пища может увеличить уровень сибазона (диазепама) в плазме крови и вызвать выраженное угнетение ЦНС, так как возможно его вытеснение из мест депонирования в тканях [Griffin J., 1981].

Качество пищи может изменить pH мочи и скорость экскреции лекарств почками. Так, пища, содержащая мясо, рыбу, домашнюю птицу, яйца, сыр, хлеб, макаронные изделия, сухое печенье и дру­гие кулинарные мучные изделия, а также клюква, слива, чернослив приводят к подкислению мочи и к ускорению выведения почками лекарств-оснований и задерживает выделение слабых кислот. Напротив, молочная диета, все типы растительных продуктов (кроме пшеницы и чечевицы) и все фрукты (кроме слив) приводят к подщелачиванию мочи и противоположному влиянию на экскре­цию лекарств.

Пища может уменьшить или предотвратить развитие нежела­тельных эффектов лекарств. Например, пища, богатая калием, предотвращает развитие гипокалиемии, возникающей при назна­чении большинства мочегонных средств, глюкокортикоидов, сер­дечных гликозидов. К такой пище относятся: любая свежая рыба, мясо, особенно телятина, цыплята. В одной порции этой пищи может содержаться от 300 до 600 мг калия. Такое же количество калия содержится в высушенных фруктах: в 6 абрикосах, в 1 пер­сике, в 7 больших черносливах, в 4 больших винных ягодах, а также в свежих фруктах и соках, в половинке толстого среза арбу­за, в банане, в 1 чайной чашке сока из слив, грейпфрута, апель­сина, мандарина или ананаса. В томатном соке тоже много калия, но в зависимости от его приготовления в нем может быть много и ионов натрия (поэтому больным с сердечной недостаточностью он не всегда желателен).

« НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВ У ДЕТЕЙ ||| Значение педиатрической клинической фармакологии »