МЗ: Медицина и Здоровье

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антиаритмические средства (ААС) применяют для устранения и профилактики аритмий сердечной деятельности.

Различают истинные ААС, применяемые при аритмиях различ­ного происхождения, и этиотропные средства, устраняющие причины данной аритмии.

Полиэтиологичность аритмий требует и дифференцированного их лечения. Прежде всего необходимо устранить вызвавшую их причину. Поэтому этиотропные средства в лечении аритмий играют такую же важную роль, как и истинные ААС. Обычно их назначают одновременно.

ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТАХИАРИТМИИ

Истинные ААС. Антиаритмические средства вмешиваются в транспорт ионов через клеточные мембраны Р-клеток, клеток проводящей системы и рабочего миокарда, воздействуя на их вход или выход (см. ниже). Вследствие этого меняются скорость нара­стания, длительность потенциала действия (ПД), укорачивается или удлиняется рефрактерный период и ликвидируются аритмии.

Особое значение имеет изменение эффективного рефрактерного периода. Он охватывает абсолютный рефрактерный период, когда сердце не способно ни к возбуждению, ни к сокращению, и тот период, когда оно способно к слабому возбуждению, не приводя­щему к сокращению миокарда.

На ЭКГ этот период соответствует комплексу QRS и всему сег­менту ST, а на кривой ПД — от начала деполяризации (фаза 0) до —60 мВ реполяризации (рисунок).

В зависимости от механизма действия антиаритмические сред­ства делят на группы (табл. 55). Многие авторы различают 1 группы [Tannenbaum R., 1981; Butt Н., 1982], деля первую на две подгруппы, но удобнее и, вероятно, правильнее делить их на 2 групп [Метелица В. И., 1980], так как две подгруппы первой (группа хинидина и группа лидокаина) слишком отличаются друг от друга.

Рис Трансмембранный электрический потен­циал клетки рабочего миокарда (А) и Р- клетки (Б). Объясне­ние в тексте.

По оси ординат — по­тенциал в мВ, по оси абсцисс — время в мс. АРП — абсолютный рефрактерный период; ЭРП — эффективный рефрактерный период. О — фаза деполяриза­ции; 1 — фаза быстрой реполяризации; 2 — фаза медленной репо­ляризации; 3 — фаза поздней реполяриза­ции; 4 — на рис. а — поляризация мембра­ны, 4 на рис. б — спон­танная деполяризация.

Таблица 55. Классификация антиаритмических средств

Группа	Препараты
I. Мембраностабилизирующие средства	Хинидин
(группа хинидина)	Новокаинамид
	Аймалин
	Этмозин
II. Мембраностабилизирующие средства	Лидокаин (ксикаин)
(группа лидокаина)	Тримекаин
	Дифенин
III. р-Блокаторы	Анаприлин (индерал,
	пропранолол)
	Окспренолол
IV. Ингибиторы реполяризации	Амиодарон (кордарон)
	Орнид (бретилий)
V. Блокаторы кальциевых каналов	Верапамил
	Фенигидин

Основные механизмы, обеспечивающие нормальный ритм сердечной деятельности, и механизмы, приводящие к его наруше­нию. Нормальный ритм сердечных сокращений является след­ствием автоматической активности особых Р- (pacemaker) клеток синусового узла. От обычных мышечных клеток они отличаются тем, что в них без всякого импульса или стимула извне возникает спонтанная деполяризация, связанная с повышением проникновения Na ^{+ +} и Са ^{+ +} через «медленные» каналы внутрь клетки. При достижении определенного порога деполяризации скорость поступ­ления ионов возрастает и возникает потенциал действия (ПД). В этот момент поступление Na⁺ и Са⁺⁺ в клетку прекращается, и начинается выход К⁺, приводящий к реполяризации мембраны, после чего Na ⁺ , К⁺ -насос удаляет избыток натрия и возвращает потерянный калий. Параллельно функционируют кальциевый насос, удаляющий избыток Са⁺⁺, и внутриклеточные механизмы депонирования Са⁺⁺ в митохондриях и саркоплазматическом ретикулуме (СПР). Все эти насосы и механизмы депонирования — активные процессы, требующие энергии. «Медленный» тип ПД возникает в Р-клетках не только синусового, но и атриовентрику­лярного (А—V) узла, в небольшом числе подобных клеток в пучке и ножках Гиса, а также в мышечных волокнах вокруг А—V-узла и в створках митрального и трикуспидального клапанов.

Скорость спонтанной деполяризации в Р-клетках зависит от регулирующих влияний вегетативной нервной системы и ее медиа­торов. Активация симпатических влияний приводит к повышен­ному поступлению Na⁺ и Са»¹«»¹» в клетку, ускоряет спонтанную деполяризацию, автоматизм. Активация же парасимпатических влияний увеличивает проницаемость клеточных мембран для К⁺ и его выход из клетки; это приводит к гиперполяризации мембраны, замедляет ее деполяризацию, возникновение ПД и частоту сокра­щений сердца.

Для того чтобы клетки синусового узла подавляли активность других автоматических клеток, ПД, исходящий из синусового узла, должен быть достаточно мощным. Это, в свою очередь, зависит от степени поляризации клеточной мембраны. Если она ниже нормы (—90 мВ) и трансмембранный потенциал, например, равен —70 мВ, то ПД окажется слабым, неспособным к распро­странению без декремента (ослабления). Такой ПД постепенно уменьшается, не проходит по всей проводящей системе, и тогда может проявиться активность эктопических Р-клеток, приводя к возникновению дополнительных очагов возбуждения. Если трансмембранный потенциал равен —50 мВ, то ПД в клетках синусового узла не возникнет вообще, и тогда водителем ритма (более медленного) сердца могут стать Р-клетки пучка Гиса, его ножек, или других отделов проводящей системы.

Степень поляризации клеточной мембраны определяется раз­ницей между внутри- и внеклеточным содержанием различных ионов (в основном Na⁺ и К⁺) и зависит от интенсивности обмена в клетках, достаточного снабжения их кислородом, активности окислительного фосфорилирования, поставляющего АТФ и креатинфосфат, необходимых для поддержания нормального ионного баланса в клетке.

При нарушении снабжения миокарда кислородом из-за общей гипоксии или локальной ишемии, нарушений обмена и пр. актив­ность синусового узла снижается; это лишает его ведущей роли, тогда и выявляются эктопические очаги возбуждения. Они могут появиться при нарушении проводимости, развивающейся из-за воспалительных процессов, деструкции в проводящей системе, нарушения в ней обмена, интоксикациях, инфекционных заболева­ниях и пр. Особенно «опасны» с этой точки зрения клетки, располо­женные в так называемых «воротах» — месте вхождения волокон Пуркинье в мышечное волокно. Этот участок, наиболее удаленный от синусового узла, характеризуется самым длительным ПД, а отделы, расположенные проксимальнее или дистальнее от него,— более коротким ПД. В результате возбуждение, возникшее в об­ласти «ворот», может вернуться через соседние участки обратно и привести к желудочковой тахикардии и фибрилляции. Избыток катехоламинов, возникающий при эмоциональном возбуждении, гипоксиях, активирует процесс автоматизма не только в синусовом узле, но и в эктопических очагах, в том числе в «воротах». У детей первых двух лет жизни преобладает суправентрикулярная тахи­кардия. Это связано с продолжающимся развитием автоматизма и проводящей системы сердца, сохранением еще эмбриональных структур, дополнительных (аномальных) связей между А—V-уз­лом и пучком Гиса.

Незаконченное развитие проводящих структур, сохранение дополнительных (аномальных) связей между А—V-узлом и пуч­ком Гиса являются морфологической основой возникновения синдрома Вольфа—Паркинсона—Уайта (ВПУ). Нередко эти дополнительные связи с возрастом исчезают, и тогда синдром спонтанно прекращается, но они могут сохраняться на протяжении многих лет и даже десятилетий. Из-за наличия этих связей у детей может возникнуть синдром преждевременного возбуждения желудочков (pre-excitation), проявляющийся в виде синдрома ВПУ, нередко сочетающегося с тахиаритмией и пароксизмаль­ной суправентрикулярной тахикардией [Shahar Е. et al., 1983], требующей немедленного устранения (наиболее эффективен верапамил).

В рабочем миокарде, а также в проводящих волокнах пред­сердий и желудочков возникает быстрый ПД (см. рисунок), связанный с поступлением Na⁺ из внеклеточной жидкости через «быстрые» каналы внутрь миокарда. Обильное и быстрое поступле­ние Na⁺ приводит к деполяризации, затем присоединяется поступ­ление Na⁺ и Са ^{+ +} через медленные каналы, и возникает извраще­ние поляризации — овершут. Дальше начинается поступление аниона хлора, что устраняет овершут, возникает плато (фаза 2), во время которого по «медленным» каналам продолжают посту­пать в клетку Na⁺ и Са ^{+ +} (последний способствует сокращению мышцы) и начинается выход К⁺. В следующую фазу (3) вход Na ⁺ и Са ^{+ +} прекращается, а выход К⁺ продолжается, что восстанав­ливает потенциал покоя — происходит реполяризация мембраны. В 4 фазу функционируют Na ⁺ — К⁺-насос (активно удаляющий избыток натрия и возвращающий калий) и Са^{+ +}-насос (удаляю­щий избыток Са). Таким образом, ионные механизмы, обеспечи­вающие развитие ПД водителей ритма и рабочего миокарда, существенно отличаются друг от друга, хотя и есть черты сходства.

При патологии, в очагах ишемии, может произойти трансфор­мация и, например, клетки Пуркинье, обычно реагирующие быст­рым ПД, превращаются в новых водителей ритма, со спонтанной деполяризацией и возникновением медленных ПД. При интоксика­ции сердечными гликозидами клетки с быстрым ПД также могут превратиться в клетки с медленным, спонтанно возникающим ПД.

Мембраностабилизирующие средства. Группа хинидина. Хинидин обладает мембраностабилизирующим и ваголитиче- ским действием. Он понижает проникновение натрия в фазу 4 и этим замедляет процесс спонтанной деполяризации в Р-клетках (т. е. их автоматизм); кроме того, он тормозит выход Na ⁺ , чем удлиняет их реполяризацию, ПД и эффективный рефрактерный период. Особенно чувствительны к нему клетки в эктопических очагах возбуждения (преимущественно в предсердиях и несколько меньше в желудочках). Но хинидин может угнетать проникнове­ние Na⁺ в фазу 0 в рабочий миокард и в клетки проводящей системы, чем снижает сокращения миокарда и замедляет проведе­ние возбуждения. В терапевтических концентрациях он мало влияет на проведение в А—V-узле, сказывается его ваголитическое действие. Оно имеет особое значение при лечении больных с фибрилляцией или трепетанием предсердий (см. ниже).

Хинидин воздействует преимущественно на водители ритма предсердий, но влияет и на желудочки, удлиняя ПД в волокнах Пуркинье, расположенных проксимальнее «ворот» и в мышечных волокнах (дистальнее от них). На длительность ПД в самих «воротах» он не влияет. В результате возбуждение, возникшее в них, больше не может вернуться через соседние участки, так как продолжительность ПД везде стала одинаковой. В итоге происхо­дит подавление эктопических очагов возбуждения, а также синдрома ВПУ. Но этот эффект хинидйна зависит от величины внеклеточной концентрации калия: если она мала, то хинидин удлиняет ПД во всех структурах одинаково; тогда в «воротах» он опять будет длительнее, чем в соседних участках, и возбуждение может вернуться к ним. В связи с этим при назначении хинидина необходимо предотвращать или устранять гипокалиемию, иначе он не ликвидирует желудочковую тахиаритмию.

Как уже сказано, следует учитывать ваголитический эффект хинидина при назначении его больным с мерцанием и трепетанием предсердий. Когда под влиянием его мембранного действия произойдет в предсердиях урежение импульсов, они станут более мощными, это облегчит их прохождение через А—V-узел, чему способствует устранение тормозящего влияния блуждающего нерва. В результате к желудочкам может поступить большее число возбуждений, и возникает желудочковая тахикардия и даже фибрилляция. Устранить их очень трудно, а предупредить можно, назначив препараты, блокирующие проведение в А—V-узле (сердечные гликозиды или p-адреноблокаторы).

У детей хинидин применяют редко, в основном при лечении мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии, особенно сочетающейся с синдромом ВПУ. Иногда его назначают при предсердной и желудочковой экстрасистолии. Обычно его исполь­зуют вместе с небольшими дозами сердечных гликозидов, чтобы предотвратить ослабление сокращений миокарда.

Хинидин вводят через рот. Иногда начинают с насыщающей дозы 10 мг/кг, но назначают ее не сразу, а делят на 2—3 приема с интервалом 2—3 ч. Затем переходят на поддерживающую суточ­ную дозу 15—20 мг/кг [Mehta A. et al., 1980]. Из желудочно- кишечного тракта он всасывается сравнительно быстро, и макси­мальный эффект возникает через 0,5—2 ч. Биоусвоение его 70—80%. Общий клиренс у детей до 12 лет равен 0,501 ± ±0,117 л/(кг*ч), а у взрослых и детей старше 12 лет — 0,151 ± ±0,057 л/(кг-ч). Период полужизни в плазме крови у взрослых 5—7 ч, а у детей до 12 лет — 2,5—6,7 ч; поэтому детям до 12 лет рекомендуют дозу больше, чем взрослым, и делить ее надо на 5 — 6 приемов (а не на 4, как у взрослых), чтобы избежать больших колебаний сывороточных концентраций хинидина [Szeifler S. et al.,]. В миокарде его больше, чем в плазме крови: в желудоч­ках — в 20, а в предсердиях — в 10 раз. Это следует учитывать при назначении других лекарств. Он вытесняет дикогсин из связи с белками тканей, в результате уровень последнего в плазме крови повышается на 50—100%, а в тканях, включая миокард (предсер­дий и желудочков), почки, печень, легкие, диафрагму и пр.,— снижается. Лишь в мозговой ткани уровень дигоксина повы­шается на 50% и больше [Doherty J. et al., 1980], преимущест­венно в белом веществе. Это может способствовать возникновению нейрогенных токсических эффектов дигоксина. Обнаружено также, что и хинидин, и дигоксин угнетают Na ⁺ , К⁺-АТФазу в мембранах клеток миокарда (и в эритроцитах), т. е. являются синергистами и по токсическому влиянию на миокард [Bigger J., 1981]. К тому же хинидин снижает канальцевую секрецию дигоксина. Поэтому перед приемом хинидина дозу дигоксина надо снизить в два раза, внимательно наблюдать за функцией сердца в течение 4—5 дней и при необходимости менять дозу дигоксина.

60—80% введенной дозы хинидина инактивируются в печени, а остальные в неизмененном виде выводятся почками. Из щелоч­ной мочи он хорошо реабсорбируется; это способствует его задержке в организме и возникновению интоксикации. Кумуляция хинидина может произойти и при патологии печени.

Под влиянием высоких доз хинидина на ЭКГ обнаруживают расширение комплекса QRS. Увеличение его продолжительности на 25% расценивают как начальный признак интоксикации, удлинение на 50% — признак тяжелого отравления. При токси­ческих концентрациях хинидин нарушает процесс спонтанной деполяризации и в автоматических клетках синусового узла, и в мышечных волокнах. В результате замедляется ритм, ухудшается проведение возбуждения, ослабевают сокращения сердца, появляются эктопические очаги возбуждения. При длительном применении хинидина могут появиться диспепсические явления, нарушения зрения, аллергические осложнения в виде тромбо- цитопенической пурпуры.

Хинидин противопоказан детям со слабостью сердечной дея­тельности, с А—V-блоком, почечной и печеночной недостаточ­ностью, при указании в анамнезе на развитие пурпуры при первом применении препарата.

Новокаинамид (прокаинамид) по механизму действия очень похож на хинидин, но преимущественно подавляет желу­дочковую тахикардию и экстрасистолию различного происхожде­ния, в том числе у больных с фибрилляцией и трепетанием пред­сердий, с синдромом ВПУ. Особенно отчетливо новокаинамид подавляет проведение по дополнительным (аномальным) путям, а также на участке соединения ножек Гиса и воло­кон Пуркинье.

Назначают новокаинамид через рот, внутримышечно или вну­тривенно, в зависимости от необходимости получить эффект раз­ной срочности. Из желудочно-кишечного тракта он всасывается сравнительно быстро, максимальная его концентрация в плазме крови обычно возникает через 1 ч, после внутримышечного введе­ния— через 15—60 мин. Средняя суточная доза препарата (взрослому) через рот — 50 мг/кг. Она создает эффективную концентрацию 4—8 мкг/мл. При внутривенном вливании скорость введения не должна быть больше 20мг/мин, иначе может быть резкое падение артериального давления (следствие блокады симпатических ганглиев и ослабления сокращений сердца). Детям 7—12 лет новокаинамид вливают в дозе 5,5±0,9 мг/кг [Singh Sh. et al., 1982].

Мы его применяем (внутривенно медленно, в 5% растворе глюкозы или внутримышечно) в виде 10% раствора: детям до 1 лет — по 1 —1,5 мл, детям старше 2 лет — по 2—5 мл.

В печени новокаинамид подвергается биотрансформации, пре­вращаясь преимущественно в N-ацетилновокаинамид (N-AHA), также обладающий антиаритмической активностью. У разных людей это происходит с разной скоростью: 2—10% превращается в параминобензойную кислоту. Около половины введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Полупериод элиминации новокаинамида у взрослых — 2—7 ч, а у детей 7—12 лет — 1,7±0,1 ч [Singh Sh. et al., 1982]. N-AHA выводится из организма медленнее, полупериод его элиминации — 6 ч. Через 4—8 ч после однократного введения ребенку концентрация N-AHA в плазме крови выше концентрации новокаинамида. При повторном введе­нии он может накапливаться. Подщелачивание мочи способствует реабсорбции новокаинамида в канальцах почек и этим тоже задерживает его в организме. При патологии почек полупериод элиминации новокаинамида возрастает до 11 — 16 ч, a N-AHA — до 78—124 ч. Учитывая быструю элиминацию новокаинамида, его назначают (через рот) каждые 3—4 ч, но через несколько дней можно реже — каждые 5—6 ч, так как может произойти накопле­ние N-AHA, а он, как уже сказано, тоже обладает выраженным антиаритмическим действием.

При длительном назначении новокаинамида могут развиться нежелательные эффекты, когда концентрация в плазме крови достигнет 12 мкг/мл. На ЭКГ при этом выявляют удлинение интервала Q—Т и расширение комплекса QRS, могут возникнуть А—V-блоки, желудочковые аритмии. При введении через рот могут быть явления диспепсии. Иногда через 10—14 дней после начала приема препарата у больного может возникнуть лихорадка, которую считают реакцией аллергического типа. Наиболее серьез­ным осложнением является синдром, напоминающий красную волчанку. Он возникает примерно у 20% больных, получающих новокаинамид, преимущественно у лиц, медленно его ацетилирую- щих. Этот синдром от истинной красной волчанки отличается более выраженными изменениями в легких, а лихорадка, кожные проявления, аденопатии и нарушения функции почек либо совсем отсутствуют, либо выражены очень слабо. После отмены препарата этот синдром быстро исчезает. Новокаинамид может вызвать агранулоцитоз, тромбоцитопению, гемолитическую анемию, иногда гипокоагуляцию. Он может потенцировать действие антибиотиков (аминогликозидов). Противопоказан новокаинамид больным с А—V-блоком, почечной недостаточностью.

Аймалин (гилуритмал, тахмалин) — алкалоид раувольфии — по структуре и механизму действия чрезвычайно похож на хинидин. Он тормозит «быстрые» и «медленные» натриевые каналы, выход калия из клетки в момент реполяризации. В результате он снижает максимальную скорость подъема ПД, замедляет развитие диастолической деполяризации и удлиняет эффективный рефрак­терный период, не изменяя потенциал покоя. На ЭКГ обнаружи­вают удлинение интервалов Р—R и Q—Т, расширение зубца QRS. Он подавляет активность эктопических очагов и проведение возбуждения по аномальным путям, не нарушая нормальное проведение.

Основное показание к его применению — синдром ВПУ и дру­гие суправентрикулярные тахиаритмии.

Из желудочно-кишечного тракта он всасывается неопреде­ленно, значительная часть всосавшейся дозы инактивируется в печени при первом же прохождении через нее. Поэтому для получения терапевтического эффекта в экстренных случаях его вводят внутривенно медленно, в дозе 1 мг/кг в течение 3—5 мин (разведя содержимое ампулы — 2 мл — до 10 мл 5% раствором глюкозы). Для поддерживающей терапии затем его можно назна­чать детям через рот в дозе 1 —1,5 мг(кг-сут), разделив ее на три приема. Циркулирующий в крови аймалин выводится с желчью в кишечник, снова всасывается, т. е. участвует в энтерогепатиче- ской циркуляции, чем удлиняет свое пребывание в организме до 30 ч [Weiner С., Schober J., 1982/1983].

Препарат менее токсичен, чем хинидин или новокаинамид, но при быстром внутривенном введении может, подобно хинидину, вызвать фибрилляцию желудочков, циркуляторный коллапс и асистолию. При длительном применении отмечают случаи внутри- печеночного холестаза.

Этмозин — производное фенотиазина. В эксперименте на животных оказался высокоактивным антиаритмическим средством. Он отличается от хинидина и новокаинамида высоким антиаритми­ческим индексом: отношение ЛД50 к ЕД50 у этмозина 86, у хини­дина — 29 и у новокаинамида — 2,7 [Каверина Н. В. и др., 1980]. Он эффективно устраняет предсердные и несколько меньше — желудочковые нарушения ритма.

Как и хинидин, он замедляет вхождение натрия. У взрослых его применяют при предсердных (успех в 90%) и желудочковых (успех в 57—78%) экстрасистолах, особенно у больных с ишемией миокарда.

Этмозин характеризуется длительным действием (так как период полувыведения у взрослых больше 48 ч) и тем, что он не угнетает силу сердечных сокращений. Назначают его по 25 мг 3-6 раз в день, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 600 мг в сутки. Эффект развивается на 2—3-и сутки у больных с желудочковыми экстрасистолами. Малые дозы не только не вызывают антиаритмического действия, но могут даже участить возникновение экстрасистол. Внутривенно его вводят в виде 2,5% раствора по 2—6 мл. Все эти сведения характеризуют применение этмозина у взрослых [Метелица В. И., 1980]. О применении этмо­зина у детей пока сообщений нет. Учитывая малую токсичность препарата и хорошую его переносимость, следовало бы испытать его и в детской практике.

Мембраностабилизирующие средства. Группа лидокаина. Лидокаин (ксикаин) преимущественно используют при желу­дочковой тахикардии и экстрасистолии. Он тормозит процесс диастолической деполяризации в автоматических клетках, так как замедляет поступление Na⁺ в фазу 4, особенно в эктопических очагах возбуждения. В волокнах Пуркинье и в клетках рабочего миокарда желудочка он ускоряет выход калия, укорачивая этим ПД и эффективный рефрактерный период. В отличие от многих антиаритмических средств он не угнетает сокращения миокарда и не нарушает А—V-проведение. Он отчетливо влияет на область «ворот» (место вхождения волокон Пуркинье в миофибриллы), укорачивая в них длительность ПД, но не действует на последний в структурах проксимальнее и дистальнее от них. В результате длительность ПД становится примерно одинаковой во всей прово­дящей системе. Это снижает действие факторов, приводивших к возврату возбуждения. Вследствие этого лидокаин подавляет автоматические эктопические очаги возбуждения, в основном в желудочках, и не позволяет проявиться их активности, даже если она была подавлена не полностью, так как способствует распро­странению возбуждения из синусового узла. Особенно интенсивно влияет лидокаин на клетки, начинающие свою автоматическую деятельность водителей ритма в очаге ишемии миокарда, ликвиди­руя разницу в длительности ПД у нормальной и ишемизированной ткани. Сначала детям вливают насыщающую дозу 2,5—3 мг/кг в течение 10—15 мин, создавая в плазме крови концентрацию 1,5—6 мкг/мл. Затем переходят на поддерживающую терапию длительным вливанием 1—2 мг/(кг*ч). При необходимости на короткий период времени скорость вливания можно увеличить до 3 мг/ (кг-ч) [Weiner С., Schober J., 1982/1983]. Прием через рот используют при отсутствии экстренной необходимости, так как из желудочно-кишечного тракта лидокаин всасывается медленно, биодоступность его всего 30%.

Лидокаин подвергается биотрансформации в печени, где образуется ряд метаболитов, из которых наиболее важны два: моноэтилглицинксиламид (МЭГК) и глицинксиламид (ГК). МЭГК тоже обладает антиаритмическим действием, но вызывает судорожный и рвотный эффекты, а ГК усиливает судорожное действие и лидокаина, и МЭГК. Средний полупериод выведения лидокаина из организма (взрослого) — 108 мин, а общий клиренс— 10 мл/(кг-мин) (у взрослого).

При патологии печени биотрансформация лидокаина замедля­ется, и это может привести к повышению его концентрации в плаз­ме крови.

Лидокаин — обычно безопасное вещество, но при длительном вливании могут возникнуть нежелательные эффекты, когда кон­центрация в плазме крови станет 3 мкг/мл и выше. Сначала появляются слабость, головокружение, парестезии и эйфория. При концентрации выше 6—10 мкг/мл нарушаются речь, сознание, появляются тошнота, рвота, повышается возбудимость ЦНС и могут даже появиться психозы. Еще более высокие концентрации (выше 9 мкг/мл) могут вызвать тремор, фасцикуляции, судороги, сопровождаемые остановками дыхания, кому [Singh В. et al., 1981]. Нейротоксичность препарата может быть следствием заболевания печени, так как при этом нарушается биотрансформация лекар­ства. В высоких концентрациях лидокаин может вызвать и нарушения в ритме сердца: блоки, удлинение проведения в области «ворот», синусовую брадикардию. При трепетании предсердий он может вызвать парадоксальный эффект (пока непонятный): ускоряется проведение в А—V-узле, учащаются сокращения желу­дочков, иногда даже возникает фибрилляция. Поэтому при тре­петании предсердий лидокаин противопоказан.

Дифенин (фенитоин) в качестве антиаритмического сред­ства используют при аритмиях, возникающих из-за интоксикации сердечными гликозидами, и при желудочковых аритмиях иного происхождения.

По механизму действия он очень похож на лидокаин, т. е. подавляет поступление Na⁺ в период спонтанной деполяризации (фаза 4), но отличается от него тем, что ускоряет проникновение Na⁺ в фазу 0 деполяризации, чем ускоряет нарастание ПД, его величину, что способствует его распространению по проводящей системе. Кроме того, он стимулирует выход К⁺, т. е. реполяриза­цию, и повышает мембранный потенциал. В итоге он ускоряет проведение возбуждения, ликвидируя активность эктопических очагов. Но для эффективности дифенина очень важна концентра­ция К⁺ во внеклеточной жидкости: при гиперкалиемии (возникаю­щей, например, при гипоксии) он не только не облегчает проведе­ние возбуждения, а, напротив, угнетает его.

В механизме действия дифенина большое значение имеет его влияние на ЦНС, в результате которого он снижает поступление адренергического возбуждения к сердцу. Особенно это важно при интоксикации сердечными гликозидами. Поэтому наибольшее значение дифенин и имеет в устранении суправентрикулярных и желудочковых аритмий, вызванных передозировкой гликозидов. Эффективность его в таких случаях очень высока — от 50 до 90%. Дифенин вызывает отчетливый эффект при аритмиях, возникающих во время наркоза, катетеризации сердца, коронаро- графии, после операций на сердце, когда тоже может иметь значе­ние нарушение функции центральных структур, регулирующих активность симпатической нервной системы. В то же время он малоэффективен при суправентрикулярных аритмиях, не вызван­ных интоксикацией сердечными гликозидами. При желудочковых же аритмиях, даже не имеющих отношения к отравлению гликози­дами, дифенин вызывает положительный результат в 50% случаев и больше.

Иногда его используют для профилактики аритмий при назна­чении сердечных гликозидов.

Обычно дифенин назначают через рот в суточной дозе 10—6 мг/кг (большие дозы на 1 кг массы детям с массой тела 10—20 кг, меньшие — детям, масса тела которых больше 30 кг), деля ее на 2—4 приема. В экстренных случаях его вводят внутри­венно в виде натриевой соли в дозе 2—5 мг/кг медленно, в течение 2—5 мин. В плазме крови при этом возникает эффективная кон­центрация, способная подавить аритмию, но она сохраняется всего несколько минут, так как препарат быстро уходит в ткани, и аритмия может появиться вновь. Устойчивая, стабильная кон­центрация, а одновременно и эффект, после введения препарата развиваются только через 6—12 ч и даже позднее. Для более быстрого достижения эффекта некоторые авторы рекомендуют в первый день вводить дифенин в дозе 12 мг/кг, разделив ее на несколько приемов, а для поддерживающей терапии его назна­чают через рот в дозе 0,05—0,1 г 2—3 раза в день. У большинства больных эти дозы создают и поддерживают активную концентра­цию в крови, равную 10—20 мг/л.

Из желудочно-кишечного тракта дифенин всасывается мед­ленно, и максимальная концентрация его в крови развивается через 6—12 ч после приема. В плазме крови у взрослых и детей старшего возраста дифенин на 92% связан с белками, у новорож­денных же и детей раннего возраста, особенно при гипербилирубинемии, его связанная фракция значительно меньше (78—85%). Поэтому в раннем возрасте необходима осторожность при исполь­зовании дифенина, так как опасность возникновения побочных эффектов значительно больше. При почечной недостаточности у людей любого возраста связывание дифенина с белками плазмы падает (до 43%). Подобное же явление наблюдают у больных с гипоальбуминемией, связанной с заболеваниями печени. Некото­рые лекарства — салицилаты, бутадион — вытесняют дифенин из связи с белками плазмы, увеличивают его свободную фракцию и этим усиливают его терапевтические и токсические эффекты. Примерно 90% введенной дозы дифенина подвергается биотранс­формации в печени, а остальное выводится с фекалиями и с мочой в неизмененном виде. Период полужизни дифенина в плазме при внутривенном введении — 9—14 ч (от 3 до 29), а после приема через рот — 22—28 ч (от 7 до 42).

Поэтому суточную дозу можно вводить в один прием или делить ее на 2—3 приема.

При передозировке дифенина, когда его концентрация в крови становится больше 20 мг/л, появляются признаки острой интокси­кации: нистагм, атаксия, нарушения психики, боли в суставах, в более тяжелых случаях — брадикардия, мерцание желудочков, трепетание предсердий, даже асистолия и кома.

При длительном назначении дифенина для профилактики осложнений от сердечных гликозидов могут появиться другие, медленно развивающиеся осложнения. К ним относятся: диспепсия (она может исчезнуть самостоятельно через 1—2 нед), гиперпла­зия десен, остеопатии, мегалобластическая анемия. Последняя является результатом более быстрой инактивации в печени фолиевой кислоты, поэтому такие дети нуждаются в дополнитель­ном ее введении. Им обязательно надо дополнительно вводить витамины D и К, так как и они скорее инактивируются в печени, развивается их недостаток, проявляющийся в развитии остеопатий типа рахита (у детей любого возраста), гипокальциемии, наруше­нии свертывания крови. Иногда у больных появляются синдром красной волчанки, псевдолимфомы и различные дерматологи­ческие осложнения, включая пигментацию и гирсутизм. Лимфаденопатия исчезает вскоре после отмены препарата. Изредка встречаются реакции повышенной чувствительности к дифенину, выражающейся в появлении синдромов, напоминающих инфек­ционный мононуклеоз и холестатический гепатит; возможен летальный интерстициальный нефрит [Дюкс М. Н. Г., 1983].

Р-Блокаторы: анаприлин (индерал, пропранолол, обзидан) и окспренолол (тразикор). Анаприлин преимущественно влияет на спонтанную деполяризацию мембраны водителей ритма (синусового и эктопического), так как замедляет поступление натрия (фаза 4). Особенно выражен эффект в случае активирова­ния этих клеток симпатической импульсацией. Поэтому анаприлин эффективен при эктопической, особенно суправентрикулярной, аритмии. Анаприлин ускоряет выход К⁺ в период реполяризации, чем укорачивает эффективный рефрактерный период. Однако он угнетает вхождение Na⁺ в фазу О ПД рабочего миокарда и проводящей системы, что приводит к ослаблению сокращений сердца и замедлению проведения по обычной проводящей системе. На рефрактерность и проведение возбуждения по дополнительным (аномальным) путям анаприлин не влияет, поэтому он неэффек­тивен при синдроме преждевременного возбуждения желудочков (pre-excitation) и синдроме ВПУ.

Р-Адреноблокаторы понижают автоматизм, замедляют про­водимость, удлиняют рефрактерный период в А—V-узле. Блокиро­вание проводимости через А—V-узел препятствует возврату возбуждения через него в предсердие, т. е. устраняет причину пароксизмальной предсердной тахикардии. При трепетании и фибрилляции предсердий у больных нарушается гемодинамика, так как из-за слишком частых сокращений снижается наполнение полостей желудочков кровью. Замедление проведения под влия­нием p-блокаторов уменьшает число сокращений желудочков, они лучше наполняются кровью. Это способствует нормализации гемодинамики, и минутный объем сердца возрастает. Однако назначение p-блокаторов при данной патологии не всегда восста­навливает синусовый ритм. Этого можно достичь одновременным назначением хинидина.

За последнее время все большее внимание уделяется централь­ному успокаивающему действию p-адренолитиков. Вероятно, это имеет значение и для их антиаритмического действия. Весьма существенно для антиаритмического эффекта p-блокаторов их нормализующее влияние на обмен в миокарде.

Анаприлин применяют для лечения разнообразных форм тахи­аритмий у детей: суправентрикулярной тахикардии, предсердных экстрасистол, пароксизмальной тахикардии, фибрилляции пред­сердий [Тернова Т. И., 1976], а также при аритмиях, вызванных интоксикациями разными ядами, например имипрамином. Он способен вызывать терапевтический эффект у детей, до того безрезультатно леченных хинидином или новокаинамидом.

Р-Блокаторы используют и при желудочковых аритмиях, если они связаны с интенсивной симпатической импульсацией или с интоксикацией сердечными гликозидами. При названной интокси­кации p-блокаторы все же следует назначать с большой осторож­ностью, так как и гликозиды, и p-блокаторы нарушают проведение в А—V-узле и при совместном их назначении может развиться полный блок. Для подавления желудочковых аритмий нужна зна­чительно большая концентрация анаприлина в крови (до 40— 80мг/мл и выше), чем для подавления суправентрикулярных аритмий.

Внутривенное введение анаприлина немедленно устраняет пароксизмальную суправентрикулярную тахикардию. При фибрилляции и трепетании предсердий он нормализует ритм сокращений желудочков, так как снижает поступление к ним возбуждения через А—V-узел. Для достижения терапевтического эффекта необходима концентрация 50—100 нг/мл. В экстренных случаях его вводят внутривенно в насыщающей дозе 0,1 — 0,15 мг/кг со скоростью не больше 1 мг/мин. При наличии сердеч­ной недостаточности дозу препарата надо снизить до 50% или еще больше от только что названной. Здесь следует отметить, что если аритмия является следствием недостаточности кровообращения, то p-блокаторы неэффективны. С большой осторожностью их сле­дует назначать при органических поражениях миокарда. У таких больных компенсация сердечной деятельности осуществляется за счет повышенной активности катехоламинов. Устранение их эффекта p-блокаторами ухудшит состояние больных.

Анаприлин можно сочетать с другими антиаритмическими средствами, в частности с хинидином, новокаинамидом. Дозы анаприлина, назначаемые при аритмиях через рот, очень вариа­бельны: от 0,1 до 6 мг/кг в сутки: чем чаще возникает возбуждение, тем больше нужна доза; чем реже эктопическое возбуждение и слабее сокращения сердца, тем доза меньше. Р. С. Gillette (1981) при отсутствии лечебного эффекта от названных доз пропранолола (анаприлина) вводил его в дозе 16 мг/(кг-сут), разделенной на 4 приема.

Это повышало эффективность лечения различных резистентных типов тахикардий.

От однократной дозы анаприлина терапевтический эффект раз­вивается через 20—60 мин, стойкое же подавление аритмии — через 3—6 дней. Результат сохраняется в течение всего времени введения поддерживающих доз. Полное восстановление синусо­вого ритма обнаруживают у значительной части детей (42,5% — Т. И. Тернова, 1976). Курс лечения зависит от формы аритмии и может колебаться от 10—40 дней до нескольких лет. При дли­тельном применении анаприлина дозу его надо снижать до /г—¹ /4 от начальной. После окончания курса лечения, продол­жавшегося 10—40 дней, терапевтический эффект сохраняется еще 1—3 нед, а затем аритмии могут возобновиться, но еще на протя­жении 2 лет они могут быть менее выраженными. Фармакокине­тика, побочные эффекты анаприлина и противопоказания к его применению приводятся в др.статье сайта.

Окспренолол (тразикор) — тоже p-адренолитик, но он от­личается от анаприлина тем, что обладает так называемой внут­ренней симпатомиметической активностью. В связи с этим он меньше угнетает сокращения сердца и менее опасен для детей, страдающих бронхиальной астмой.

Применяют его у детей любого возраста, начиная с младенче­ского. Наилучший эффект препарат вызывает при суправентри­кулярной тахикардии, но он хорош также при желудочковых и предсердных экстрасистолах [Сидельников В. М., Казак С. С., 1976].

Для купирования приступа аритмии его вводят внутривенно в суточной дозе 2—3,5 мг/кг. Для поддерживающей терапии пре­парат назначают через рот в той же суточной дозе, деля ее на 4 приема. Дозу препарата необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от возраста, формы аритмии и чувствительности данного больного. Практически в этой же суточной дозе (1,7—4 мг/кг) окспренолол устраняет тахикардию и повторные приступы пароксизмальной тахикардии у детей с тиреотоксикозом.

Ингибиторы реполяризации. Амиодарон (кордарон) ис­пользуют в качестве коронарного и антиаритмического средства. Он эффективно снижает тонус гладких мышц сосудов, в том числе коронарных, что рассматривают как следствие блокирования а-адренорецепторов. Улучшение коронарного кровотока увеличи­вает снабжение миокарда кислородом. Амиодарон замедляет сокращения сердца. Отчасти это связывают с блокированием (3-адренорецепторов, но имеют значение и другие механизмы, так как он может вызывать брадикардию и на фоне анаприлина. Существует представление о блокировании им глюкагонорецепторов в сердце.

Антиаритмическое действие амиодарона осуществляется на уровне разных структур сердца. Он угнетает автоматизм синусо­вого узла, так как, тормозя выход К»*», задерживает реполяриза­цию, удлиняя этим как ПД, так и эффективный рефрактерный период, к тому же он может угнетать спонтанную деполяризацию (вход Na⁺ в фазу 4). Препарат снижает скорость проведения, удлиняя ПД и эффективный рефрактерный период в А—V-узле и в системе Гиса — Пуркинье. Он отчетливо угнетает проведение в дополнительных (аномальных) путях. В рабочем миокарде он несколько угнетает возбудимость, но проводимость и интенсив­ность сокращений миокарда не меняет [Bexton R., Camm А., 1982].

Амиодарон медленно и неполностью всасывается из желудочно- кишечного тракта, инактивируясь при этом в стенке кишечника и в печени при первом прохождении через них. За 24 ч в крови обнаруживают примерно 43± 19% принятой дозы. Максимальная концентрация в плазме крови возникает лишь через 7,3 ч после приема [Kulbertus Н. et al., 1982]. Поэтому в случае срочной необходимости его вводят взрослым внутривенно, лучше капельно; детям обычно такой способ введения не применяют. Амиодарон накапливается в жировой и мышечной тканях (в 10 и в 30 раз больше, чем в плазме крови соответственно) и особенно в миокарде, где его концентрация в 100 раз больше, чем в плазме крови. Эффект развивается лишь после накопления его в миокарде до необходи­мых величин. Поэтому терапевтический эффект у детей начинается лишь через 4,1 дня после начала приема препарата через рот, хотя у некоторых детей он может развиться через 24 и даже через 7 ч [Coumel P., Fidelle J., 1980], у взрослых (в среднем) —через 3-8 дней. Поскольку амиодарон концентрируется в миокарде, то содержание в плазме крови не является показателем его эффек­тивности. Считают целесообразным начинать с насыщающих высоких доз, например взрослому— 1500мг/24ч внутривенно капельно или 600—1200мг/день через рот в течение недели, переходя затем на поддерживающие дозы 200—800 мг/день в 1—2 приема [Singh В. et al., 1981; Harris L. et al., 1983]. При внутривенном введении преимущественно развиваются сосудистые эффекты: снижается артериальное давление, улучшается коронар­ный кровоток. Это способствует работе сердца, так как улучшается его снабжение кислородом и снижается постнагрузка. Поэтому при ишемии миокарда, сопровождаемой нарушениями гемодина­мики и аритмиями, амиодарон вызывает хороший терапевтический эффект. P. Coumel, J. Fidelle (1980) у детей 0—15 лет начинают лечение с введения через рот 800 мг препарата (в соответствии с поверхностью тела). Эту дозу назначают 2 нед, затем снижают наполовину, а заканчивая лечение, назначают 5 дней в неделю. Длительность лечения (135 детей) колебалась от 1 дня до 6 лет, в среднем 4,1 мес. Е. Shachar и соавт. (1983) назначают его детям через рот в дозе 5 мг/кг.

Элиминирует амиодарон медленно, период его полужизни в плазме крови — около 28 дней. После отмены его антиаритмиче- ский эффект продолжается еще несколько дней, так как, вероятно, он медленно освобождается из мест связывания в миокарде. Если лечение продолжалось менее 2 нед, то аритмии могут восстано­виться через 0,5—2 нед; если лечение длилось 2 нед — 3 мес, то аритмии восстанавливаются через 1—3 нед, а если терапия была 1 мес — 6 лет, то восстановление аритмий может произойти через 1—4—12 нед [Coumel P., Fidelle J., 1980].

У взрослых эффект амиодарона сохраняется (после отмены) в течение 30—45 дней.

Амиодарон эффективен при нарушениях коронарного крово­тока, он устраняет фибрилляцию и трепетание предсердий, синдром ВПУ, желудочковую тахикардию примерно у 88% больных, снижает опасность внезапной смерти от остановки сердца у боль­ных с эктопическими очагами в желудочках сердца, особенно у больных с гипертрофической кардиомиопатией. Дети очень хорошо реагируют на амиодарон [Coumel P., Fidelle J., 1980; Fidelle J. et al., 1980], вызывающий у них меньше осложнений, чем другие препараты.

Амиодарон — малотоксичный препарат, при введении через рот не удается получить гибель животных даже от очень высоких доз. Тем не менее прием препарата вызывает ряд нежелательных эффектов. Отмечают снижение артериального давления, преиму­щественно после одномоментного внутривенного введения, особенно у больных с кардиомиопатией. Иногда амиодарон вызывает А—V- и синоаурикулярный блоки, исчезающие после отмены препарата. Он удлиняет интервал Q—Т (результат замедления процесса реполяризации). Иногда это способствует возврату возбуждения и появлению аритмий, особенно при одновременном назначении с аймалином. Описаны случаи полиморфной желудоч­ковой тахикардии, вызвавшей у 2 из 5 больных синкопе, устранен­ное изадрином [Sclarovsky S. et al., 1983]. У больных, получаю­щих амиодарон, могут развиться изменения в зрении: появляются световые круги вокруг источника света, в поверхностном слое роговицы обнаруживают микроотложения, обычно в нижней трети роговицы (липофусцин). Это осложнение преимущественно отме­чают у взрослых. Иногда у больных появляются (обратимые) тремор, атетоз, повышение фоточувствительности кожи. Амиода­рон содержит йод и может вмешиваться в активность гормонов щитовидной железы; у больных отмечают снижение уровня три­йодтиронина, повышение уровня тироксина и реверсированного трийодтиронина. Описаны случаи фиброза легких. Амиодарон может нарушить функцию печени, увеличивая в плазме крови концентрацию аспартатаминотрансферазы, иногда в 1,5—4 раза [Harris L. et al., 1983].

Назначая амиодарон, следует учесть, что он увеличивает брадикардию, вызванную p-блокаторами и блокаторами кальцие­вых каналов. При совместном применении с дигоксином (и дру­гими сердечными гликозидами) амиодарон увеличивает их содер­жание в плазме крови [Moysey J. et al., 1981]. Так, G. Koren и соавт. (1984) отметили увеличение концентрации дигоксина в крови 9 детей (от 6 мес до 18 лет) на 68—800% при дополнитель­ном введении им амиодарона. У детей замедлилась элиминация и изменилось распределение дигоксина в организме. Экскреция креатинина не изменилась. Сказанное свидетельствует о необхо­димости крайней осторожности при одновременном назначении дигоксина и амиодарона детям.

Орнид, введенный в медицинскую практику в качестве антигипертензивного средства, сейчас применяют исключительно в качестве антиаритмического препарата для устранения или про­филактики желудочковых тахиаритмий. Этот эффект является следствием прямого влияния на клетки миокарда желудочков и на волокна Пуркинье. В них орнид удлиняет ПД и эффективный рефрактерный период, что является следствием удлинения 2-й фазы деполяризации [Bexton R., Camm А., 1982]. Он отчетливо удлиняет ПД мышечных клеток, окружающих зону ишемии, и этим устраняет разницу в длительности ПД между нормальной и ише­мизированной зонами, которая является причиной возникновения желудочковой тахикардии и фибрилляции. На предсердия орнид не влияет.

В экстренных случаях (фибрилляция желудочков) его назна­чают внутривенно в дозе 5—10 мг/кг, разводя ее в 50—100 мл 5% раствора глюкозы (приготовленного на воде). Введение должно быть медленным, в течение 10—20 мин. При отсутствии эффекта введение можно повторить через 30—60 мин.

В менее экстренных случаях орнид вводят внутримышечно в насыщающей дозе 600—900 мг (взрослому) с добавлением 200 мг каждые 1—2 ч до устранения аритмии или до 2000 мг (взрослому). Поддерживающая доза — 5 мг/кг каждые 6—8 ч. Отмечают поло­жительный результат и при приеме его через рот в дозе 200—400 мг каждые 8 ч [Singh В. et al., 1981].

Из желудочно-кишечного тракта орнид все же всасывается, но медленно и неполностью, так как является четвертичным азотис­тым соединением. После внутримышечного введения максимальный уровень в плазме крови возникает через 30 мин. Полупериод эли­минации равен примерно 9 ч, 70—80% неизмененного орнида вы­водится почками за 24 ч, еще 10% — за 3 дня. Орнид неравномерно распределяется в организме. Он накапливается в окончаниях симпатических волокон и в миокарде. В последнем его концентра­ция может быть в 30 раз больше, чем в плазме крови.

При назначении орнида могут возникнуть нежелательные эффекты, преимущественно связанные с его симпатолитическим действием. Гипотензивный эффект может быть наиболее выражен­ным при первом внутривенном введении. При повторных введе­ниях этот эффект исчезает. Для его профилактики можно назна­чить имизин или другие трициклические антидепрессанты, препят­ствующие захвату орнида пресинаптическими окончаниями симпа­тических волокон. Иногда сразу после введения орнида возникают временное повышение артериального давления и усиление арит­мии, что связано с усилением освобождения катехоламинов. Поэтому введение должно быть медленным. Освобождением кате­холаминов объясняют и положительный инотропный эффект орнида.

Иногда при введении орнида у больного возникают тошнота, рвота. После внутривенного введения могут быть резкое покрасне­ние лица и временная диплопия. При приеме через рот могут возни­кать набухание околоушной железы и ее болезненность [Bexton R., Camm А., 1982].

Блокаторы кальциевых каналов. Верапамил (изоптин) блокирует «медленные» кальциевые каналы и этим прямо угнетает функцию А—V-узла (изменения мембран­ного потенциала клеток которого зависят от поступления в них Са), в отличие от p-блокаторов (и холиномиметиков), которые тормозят лишь прохождение импульса через него. В итоге верапа­мил удлиняет эффективный рефрактерный период узла. На ЭКГ это проявляется удлинением интервала Р—R без изменения интер­валов Р—Р и Q—Т и длительности комплекса QRS. Верапамил подавляет также зависимую от «медленных» кальциевых каналов спонтанную активность (2-ю фазу) в волокнах Пуркинье и в участ­ках миокарда (преимущественно в предсердиях) с деполяризо­ванными клетками (например, из-за гипоксии), превратившимися в эктопические очаги возбуждения [Singh В. et al., 1981]. Вместе с тем он не влияет на скорость деполяризации или реполяризации в ПД волокон предсердий, желудочков. Он не нарушает проведе­ние по аномальным путям, ответственным за возникновение синдрома ВПУ. Есть сведения, что он может даже ускорить прове­дение возбуждения по этим аномальным путям и вызвать у соот­ветствующих больных фибрилляцию желудочков [Weiner С., Schober К., 1982/1983].

Основным показанием к применению верапамила является суправентрикулярная тахикардия. Е. Shahar и соавт. (1983) особенно высокую эффективность верапамила отмечают у детей (2 мес— 15 лет) с пароксизмальной тахикардией, сочетающейся с преждевременным возбуждением желудочков (возникающим из-за наличия дополнительных — аномальных путей, связываю­щих предсердие с желудочком). Внутривенное введение верапа­мила (0,1—0,2 мг/кг за 120 с) ликвидирует аритмию в течение 60—80 с. Разные формы суправентрикулярной тахиаритмии устраняются после внутривенного введения верапамила у 80— 100% детей. Он нормализует ритм сокращений желудочков, нарушенный из-за мерцания или трепетания предсердий, но только у отдельных больных восстанавливает синусовый ритм.

С. Weiner, J. Schober (1982) вводят его детям в дозе 0,1—0,2 мг/кг (т. е. практически так же, как взрослым: 0,145 мг/кг, Singh В. et al., 1981), сначала одномоментно, в течение 10—60с. При отсут­ствии эффекта у ребенка дозу можно повторить через 10 мин (у взрослых — через 30 мин). Поскольку эффект верапамила короткий, то для поддерживающей терапии переходят или на внутривенное вливание со скоростью 5 мкг/(кг-мин), или сразу на прием препарата через рот. Общая доза и скорость вливания в вену должны быть индивидуализированы! Через рот назначают в дозе 2—5 мг/кг [Weiner С., Schober J., 1982]. Разница в дозе для внутривенного и перорального введения объясняется плохой биоусвояемостью препарата при приеме его внутрь (всего 10—20%), так как основная часть верапамила инактивируется в печени при первом же прохождении через нее.

Верапамил — малотоксичный препарат, и при аритмиях, под­дающихся его влиянию, нежелательные эффекты почти не возни­кают. Может быть небольшое снижение артериального давления после внутривенного введения. Прием через рот иногда сопровож­дается запорами, головокружением, головными болями, нервоз­ностью. Иммунологических осложнений не обнаруживают. Не вызывает он и спазма бронхов (чем отличается от р-блокаторов). Однако верапамил противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, стабильных и нестабильных А—V-блоках, синдроме слабости синусового узла, кардиогенном шоке и других состояниях, характеризующихся падением артериального давле­ния [Schamroth L., 1980]. Опасно назначение его при синдроме ВПУ.

Категорически недопустимо одновременное назначение верапамила с Р-адреноблокаторами (или вскоре после них), так как могут произойти резкое падение артериального давления, ослабле­ние сокращений сердца, развитие тяжелой брадикардии и даже асистолии. Опасно сочетать его с другими лекарственными средствами, угнетающими сокращения миокарда или блокирую­щими А—V-узел (хинидин, аймалин). Следует учесть, что на фоне верапамила уровень дигоксина в плазме крови возрастает в 2 раза [Lang R. et al., 1980].

Итак, при лечении тахиаритмий врач имеет в своем распоряже­нии большое число различных антиаритмических препаратов, кото­рые отличаются друг от друга и по скорости возникновения, и по длительности эффекта, и по воздействию на аритмогенные очаги разной локализации (табл. 56), и по влиянию на гемодинамику. Все это следует учесть, прежде чем выбрать препарат для ребенка.

Средства этиотропной терапии. Противовоспалительные сред­ства: глюкокортикоиды, салицилаты и пр. Особенно важны глюко­кортикоиды (преднизолон, гидрокортизон и пр.). Они ограничивают очаг повреждения в миокарде, уменьшают размеры некроза, увеличивают силу сокращений миокарда, способствуют ликвидации кардиомегалии, вызывают мочегонный эффект.

Вещества, нормализующие обмен миокарда: кокарбоксилаза, кальция пантотенат, калия хлорид, панангин, аспаркам, поляри­зующая смесь, пиридоксин — витамин Вб, витамин Е, иногда стероидные и нестероидные анаболизанты. Из этих препаратов подчеркивают значение кокарбоксилазы. Внутри­мышечное ее введение в дозе 50—250 мг (в зависимости от воз­раста) может в течение 1—Зч ликвидировать приступ аритмии. Особенно эффективен этот препарат при пароксизмальной мерца­тельной аритмии, атипичной пароксизмальной тахикардии.

После курса лечения (2—30 дней) стойкое восстановление ритма отмечают примерно у 50% детей.

Поляризующая смесь (на 1л дистиллированной воды 300 мл глюкозы, 50 ЕД инсулина и 80 мэкв калия хлорида). Влива­ние поляризующей смеси—1,5мл/(кг*ч) в течение 24—48 ч, в зависимости от тяжести гипоксии или ишемии миокарда, активи­рует углеводный обмен, способствует более полному использова­нию глюкозы в миокарде, снижает расходование жиров, уровень свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови (угнетающих сокращения миокарда), уровень линолевой кислоты (уменьшаю­щей синтез АТФ), тормозит ее освобождение из фосфолипидов, снижает образование лизофосфолипидов в мембранах клеток (следовательно, и повреждение мембран), нормализует углевод­ный обмен, облегчает поступление калия в клетку (инсулином и глюкозой), устраняет внутриклеточный ацидоз, восстанавливает поляризацию клеточных мембран и их функцию. Иными словами, поляризующая смесь значительно улучшает обмен миокарда, способствует выживанию больных в условиях его гипоксии [Rackley Ch. et al., 1982], устранению аритмий.

Таблица 56

Седативные (бромиды, валериана), транквилизаторы (сибазон — диазепам, хлордиазепоксид, малые дозы фенобар­битала и других барбитуратов) понижают возбудимость ЦНС, эмоциональное напряжение, нередко провоцирующие аритмии.

Устранение гиперкальциемий: тиреокальцитонином, натрия цитратом — также может ликвидировать аритмии.

Особо важное значение для устранения различных тахиарит­мий, преимущественно суправентрикулярного происхождения, а также А—V-блока, желудочковых экстрасистол, возникающих из-за нарушения гемодинамики, имеют сердечные гликози­ды. Улучшая сократительную деятельность сердца, они способ­ствуют нормализации снабжения его кровью, кислородом, улуч­шают этим его энергетические процессы, ионный баланс, ликвиди­руют внутриклеточный ацидоз и гипокалигистию, т. е. они устраняют нарушения гемодинамики и обмена миокарда, которые были причиной аритмий. Если эти аритмии не были след­ствием тяжелых органических изменений в миокарде, то терапевти­ческий эффект может быть разительным. За последнее время все большее внимание уделяется нейротропному действию сердечных гликозидов. L. S. Cook и соавт. (1981) показали накопление диго­ксина в структурах центральной и периферической нервной систе­мы. Полагают, что симпатолитический (снижение захвата и осво­бождения катехоламинов из пресинаптических окончаний симпати­ческих волокон) и вагомиметический (повышение освобождения ацетилхолина) эффекты имеют существенное значение для антиаритмического действия гликозидов.

Одна или две внутривенные инъекции строфантина (с интер­валом в 12 ч) могут устранить приступ пароксизмальной супра- вентрикулярной тахикардии у детей младшего возраста. Целанид (изоланид) подавляет суправентрикулярную тахикардию у ново­рожденных (2—3 внутривенных введения по 20 мкг/кг с переры­вом в 6 ч), достигнутый эффект поддерживают пероральным введением дигоксина. Дигоксин эффективно устраняет тахиарит­мии у детей в препубертатном и пубертатном периодах, устойчивые к другим антиаритмическим средствам.

Сердечные гликозиды эффективны у детей при мерцательной аритмии, возникшей на фоне ревматических пороков, а также при экстрасистолиях, эктопической суправентрикулярной тахикардии, трепетании предсердий. Но одни сердечные гликозиды не могут ликвидировать или предотвратить новые приступы аритмий у всех детей. Их используют как чрезвычайно важные компоненты комплексной терапии сердечных аритмий. Противопоказаны сер­дечные гликозиды при желудочковой тахикардии и при аритмиях, вызванных интоксикацией самими гликозидами.

« ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БРАДИКАРДИЙ И БРАДИАРИТМИИ ||| СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ »