МЗ: Медицина и Здоровье

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СТРУКТУРЫ

Средства, влияющие на адренергические структуры, делят на две большие группы: адренопозитивные и адренонегативные. Пер­вые способствуют, а вторые — препятствуют их активности.

Адренопозитивные средства, в свою очередь, делятся на 3 группы: а) прямые адреномиметики, непосредственно возбуждаю­щие адренорецепторы, независимо от наличия или отсутствия нервного импульса и медиатора; б) непрямые адреномиметики (не­прямые симпатомиметики, пресинаптические адреномиметики), усиливающие активность медиаторов в адренергических синапсах, функционирующие преимущественно при наличии нервного им­пульса; в) предшественник катехоламинов — диоксифенилаланин (ДОФА).

Адренонегативные средства делят на две группы: а) адрено- литические средства, блокирующие адренорецепторы как в пост-, так и в пресинаптических структурах; б) симпатолитические сред­ства, нарушающие освобождение медиатора нз пресинаптических окончаний.

ПРЯМЫЕ АДРЕНОМИМЕТИКИ

Различают а-адреномиметики, |3-адреномиметики и дофаминомиметики.

а-Адреномиметики. К этой группе веществ относят производ­ные фениламиноэтанола: норадреналин, адреналин, мезатон (фе- нилэфин), фетанол и производные имидазолина: клофелин (клонидин, гемитон, катапресан), нафтизин (санорин), галазолин (кси- лометазолин). Они отличаются друг от друга неодинаковым влия­нием на адренорецепторы, биотрансформацией и фармакокине­тикой. Прежде всего следует различать ai- и аг-адреномиметики. В табл. 11 представлены локализация он- и аг-адренорецепторов и результаты их активирования.

Таблица 11. Локализация ai- и аг-адренорецепторов и результаты их стимуляции

Тип се- адреноре- цептора	Локализация	Результат стимуляции
а\	Гладкая мускулатура кро­веносных сосудов, дисталь­ных отделов дыхательных путей	Констрикция
	Миокард	Увеличение силы сокраще­ний *
	Селезенка	Констрикция
	Радиальная мышца ра­дужки	Расширение зрачка
	Печень	Увеличение гликогенолиза
	ЦНС	Повышение локомоции
а2	Окончания адренергиче­	Снижение освобождения
	ских аксонов	катехоламинов
	Кровеносные сосуды	Констрикция
	Адренергические нейроны	Гиперполяризация мембра­ны, снижение активности
	ЦНС	Снижение оборота НА. Уг­нетение структур, активи­рующих сердечно-сосуди­стую систему. Успокоение
	Тромбоциты	Агрегация
	Жировая ткань	Угнетение липолиза
	Островковая ткань подже­	Снижение освобождения
	лудочной железы	инсулина

* Значительно слабее, чем от стимуляции pi-адренорецепторов.

Таблица 12. Сравнительная характеристика а-адреномиметиков

а-Адрено- миметики	Способ введения	Инактивирование		Активируемые адренорецепторы
		МАО	комт	ai	аг	Pi	02
Норадре­	Внутри­	+ + +	+ + + +	+ + +	+ + +	+
налин	венно
Адрена­	Внутри­	+ + +	+ + +	+ + +	+ +	+ + +	+ + +
лин	мышеч­
	но
Мезатон	Внутри­	+ +	+ +	+ +
	венно
Фетанол	Через	4-		+
	рот
Клофе-	Через	—	—	+	+ + +
лин	рот,
	внутри­
	венно
Г алазо-	Интра-	—	—	+ +
лин	назально
Нафти­	Интра-	—	—	+ +
зин	назаль-
	но

Примечание. МАО — моноаминоксидаза, КОМТ — катехин-ортометил- трансфераза.

В табл. 12 сопоставлены некоторые свойства а-адреномиме­тиков.

ai-Адреномиметики. В качестве ai-адреномиметиков для ре- зорбтивных целей используют норадреналин, мезатон, реже фета- нол, местно — галазолин и нафтизин. Адреналин преимущественно применяют как р-адреномиметик.

В общей педиатрической практике норадреналин и мезатон назначают в процессе интенсивной терапии у детей, находящихся в состоянии шока или коллапса, возникших в связи с сепсисом, нарушением деятельности ЦНС, из-за интоксикации, гипертер­мии и пр. Следует, однако, сразу же подчеркнуть, что их исполь­зуют лишь при неэффективности вливания плазмы или плазмоза- менителей, поддерживающих объем циркулирующей крови, и глю- кокортикоидов, тормозящих захват катехоламинов экстранейрональными тканями и этим повышающих реакцию на них сосудов, улучшающих микроциркуляцию. Норадреналин и мезатон вводят внутривенно капельно, предварительно разведя ампулу стандартного раствора (0,1% раствора гидротартрата нор- адреналина или 1% раствора мезатона) в 200 мл 5% раствора глюкозы. Число капель в минуту должно быть подобрано каждому ребенку индивидуально, начиная с небольшого количества и посте­пенно увеличивая его так, чтобы артериальное давление поднялось до субнормальных величин [Цыбулькин Э. К., 1977]. Не следует добиваться повышения артериального давления до нормы и тем более превышать ее, так как в этом случае может произойти цен­трализация кровообращения из-за сокращения прекапиллярных сфинктеров и раскрытия артериовенозных анастомозов. Кровь тогда будет циркулировать по крупным сосудам, минуя капил­ляры, что приведет к тканевой гипоксии со всеми ее последствиями. У ребенка при этом расширяются зрачки, кожа становится холод­ной, цианотичной, покрывается холодным потом, могут возникнуть судороги из-за ишемии мозга.

Необходимо помнить, что норадреналин и мезатон вызывают сужение сосудов почек и при длительном и чрезмерном назначе­нии могут привести к их ишемии с последующим развитием почеч­ной недостаточности разной степени.

При попадании норадреналина под кожу могут возникнуть ее некрозы из-за сужения vasa vasorum. Мезатон в этом отношении менее опасен. Для устранения нарушений кровоснабжения кожи можно использовать а-адренолитики (дигидроэрготоксин, фентоламин и пр., вводя их в соответствующий ее участок. Вызывая сужение сосудов кишечника, норадреналин и мезатон препятствуют всасыванию из желудочно-кишечного тракта раз­личных лекарственных средств. Этот эффект иногда сохраняется в течение 2—3 дней. Поэтому все лекарства, одновременно назна­чаемые детям, надо вводить парентерально.

Фетанол, как отмечено в табл. 12, мало инактивируется МАО и КОМТ, вследствие чего он всасывается из желудочно- кишечного тракта. Его применяют при хронических гипотониях у подростков, а также при подострых коллаптоидных состояниях у детей любого возраста. На силу сердечных сокращений эти препа­раты либо совсем не влияют (мезатон, фетанол), либо влияют очень мало (норадреналин). Однако ударный объем после их введения обычно возрастает, что является следствием сужения ве­нозных сосудов и увеличения венозного возврата крови к сердцу. Это активирует барорецепторы каротидной зоны и дуги аорты, при­водя к рефлекторной брадикардии. Она наиболее отчетливо выра­жена после введения норадреналина, который, стимулируя аг-ад- ренорецепторы, тормозит освобождение медиатора из окончаний симпатических нервов. Повышение венозного возврата увеличи­вает конечно-диастолическое давление в полостях желудочков, что может нарушить кровоток под эндокардом и ухудшить кровоснаб­жение миокарда. К тому же ai-адреномиметики могут сузить про­свет коронарных сосудов. Из сказанного следует, что при пато­логических состояниях, характеризующихся гипоксией или ише­мией миокарда, ai-адреномиметики могут оказаться опасными. Их применение при кардиогенном шоке не улучшает состояние боль­ных и не увеличивает их выживаемость. Минутный объем сердца обычно не возрастает в связи с развивающейся брадикардией.

На гладкую мускулатуру крупных воздухоносных путей (тра­хея, бронхи) a-адреномиметики практически не влияют, но в ди­стальных дыхательных путях, где располагаются а\-адренорецеп­торы, норадреналин, адреналин и мезатон могут вызвать сокра­щение легочной ткани, сопоставимое по интенсивности с эффектом гистамина, карбахолина [Black J. et al., 1981]. Точная локализа­ция этих ai-адренорецепторов пока неизвестна; допускают, что они могут быть либо в предальвеолярном жоме, либо в интерсти­циальных элементах. В легких морских свинок с эксперименталь­ной моделью хронической бронхиальной астмы отмечены возра­стание числа a-адренорецепторов и снижение числа р-адреноре- цепторов. Между ними обнаружены реципрокные отношения: сни­жение числа p-адренорецепторов ведет к увеличению количества a-рецепторов. Предполагают даже возможность (при особых об­стоятельствах, например при гипоксии) истинного превращения Р-рецепторов в a-рецепторы. У больных бронхиальной астмой тоже обнаружено повышение реактивности a-адренорецепторов (в ра­дужке, сосудах), отмечено ухудшение проходимости дыхательных путей после введения a-адреномиметиков. К тому же они сужи­вают сосуды легких, нарушая газообмен и повышая давление в малом круге кровообращения. Поэтому эти препараты при назван­ной патологии противопоказаны.

a-Адреномиметики, в частности мезатон, используют для лече­ния детей первых 1^!/г лет жизни с острым вирусным крупом. Для этой цели сначала интраназально (по 1 капле в каждую ноздрю) вводят 0,05 % раствор галазолина, затем для успокоения больного ректально хлоралгидрат в клизме (80 мг/кг), а затем с помощью ультразвукового ингалятора 2 мл 0,25 % раствора мезатона (фенилэфрина). При этом отмечают существенное (на 30 %) сниже­ние общей дыхательной резистентности и улучшение в состоянии детей, длящееся около 30 мин. Этот терапевтический эффект свя­зан с уменьшением набухания слизистой оболочки (результат сужения сосудов). Положительный результат возникает только при вирусном крупе, но не при инфекционных заболеваниях дру­гого генеза, например при крупе, вызванном гемофильной палоч­кой. Пытались использовать ингаляции 0,25 % раствора мезатона через небулизер (ультразвуковой ингалятор) при бронхиолитах и спастических бронхитах у детей первых 1¹/г лет жизни. Никакого терапевтического эффекта при этом не обнаружено. Здесь следует учесть сужение сосудов легких а-адреномиметиками.

Нафтизин (санорин) и галазолин (ксилометазолин) плохо растворяются в воде, поэтому их применяют в виде спиртового раствора или специальной эмульсии только местно. Так же как норадреналин и мезатон, они вызывают сужение сосудов, и их при­меняют при острых (!) аллергических и иных ринитах, а также при синуситах, воспалении гайморовой полости и пр. После их назна­чения уменьшаются набухание слизистой оболочки, отделение слизи, облегчается носовое дыхание и пр. Однако длительно при­менять эти препараты не следует, так как к ним может развиться привыкание и уменьшиться эффект. Поэтому рекомендуют делать перерывы в 6—7 дней. Кроме того, при длительном применении, из-за постоянного сужения сосудов, могут развиться атрофия или некроз слизистой оболочки носовой перегородки. Необходимо учесть, что они могут всосаться со слизистой оболочки носа или верхних дыхательных путей и вызвать генерализованное сужение сосудов. Детям до 1 года нафтизин противопоказан, так как опи­саны случаи передозировки и вызванные ею нарушения общей циркуляции крови.

Применяют нафтизин в виде 0,025 %—0,05 % спиртового ра­створа по 1—2 капли 1—2 раза в день, галазолин — в виде 0,05 % раствора по 1 капле 1 раз в день.

Проникая в ЦНС, клофелин снижает симпатическую импульса- цию к периферическим тканям, периферическое сопротивление сосудов и вызывает брадикардию.

Клофелин оказывает угнетающее влияние на ЦНС, в частно­сти на структуры, регулирующие дыхание: уменьшаются число дыханий в 1 мин, минутный объем вентиляции. В эксперименте это угнетение особенно выражено в раннем постнатальном воз­расте.

Клофелин влияет на многие адренергические структуры ЦНС, например на ядра гипоталамуса, участвующие в регуляции эндо­кринной системы. Обнаружено, что он увеличивает секрецию со- матотропного гормона (СТГ). Это начинают использовать для диагностики причин низкого роста у детей. Для этой цели клофе­лин назначают через рот в дозе 0,15 мг/м² детям в возрасте 4— 17 лет.

Р-Адреномиметики: адреналин (эпинефрин), изадрин (изопреналин, новодрин, эуспиран, алеудрин), добутамин, орципрена- лин (алупент, астмопент), беротек (фенотерол, партусистен), салбутамол (албутерол), бриканил (тербуталин), ритодрин и др.

Таблица 13. Сравнительная характеристика р-адреномиметиков

р-Адрено-	Путь введения	Инактивация		Активируемые адренорецепторы
миметик		МАО	комт	Pi	Р2	OI
Адреналин	Внутримышеч-	+ + +	+ + + +	+ + +	+ + +	+ + +
Изадрин	Внутривенно Внутривенно	+ + +	+ -ь-ь	+ + +	+ + +
Добутамин Орципрена-	Аэрозоль Защечно Внутривенно Аэрозоль	+ +		+ + +	+ + +	—
лин Беротек	Аэрозоль	+		+	+ +
Салбутамол	Через рот	+	—	+	+ + +	-
Бриканил	Внутривенно Внутримышеч­ но Аэрозоль Через рот	_	-	+	+ + +	-

Примечание. Количество (-f) отражает интенсивность эффекта или степень инактивации ферментов, ( —) —отсутствие эффекта или инактивации.

Таблица 14. Локализация p-адренорецепторов и результаты их активации

Эта группа, так же как и а-адреномиметики, характеризуется неодинаковым влиянием на разные Р-адренорецепторы (табл. 13).

Как следует из представленной таблицы, р-адреномиметики неодинаковы (хотя все активируют аденилатциклазу и этим увели­чивают уровень цАМФ в эффекторной структуре). Так, адрена­лин активирует все адренорецепторы, включая и а. Изадрин в рав­ной мере влияет на Pi- и Рг-адренорецепторы, добутамин — преимущественно на р₍; орципреналин, беротек, а особенно салбу- тамол и бриканил — преимущественно активируют р₂-рецепторы. В связи с этим существуют различия и в вызываемые ими эффектах (табл. 14), и в показаниях к применению.

Адреналин стимулирует деятельность сердца, воздействуя на pi-рецепторы миокарда, Р (pacemaker)-клетки водителей ритма и проводящей системы. Под его влиянием возрастают сила и ча­стота сокращений сердца, увеличивается ударный и минутный объем. Систола укорачивается в большей степени, чем диастола, и от введения терапевтической дозы суммарная длительность диа­столы в 1 мин даже возрастает. Адреналин укорачивает рефрак­терный период предсердной и желудочковой мышцы, ускоряет А—V-проводимость и устраняет А—V-блок, возникший или из-за повышения тонуса блуждающего нерва, или из-за воздействия различных лекарств, микробных токсинов и иных патогенных фак­торов.

В связи со сказанным адреналин используют для устранения внезапно возникшей остановки сердца, вызванной, например, ва­гусным рефлексом. Для этой цели в полость сердца вводят 0,1 % раствор адреналина гидрохлорида и 0,1 % раствор атропина суль­фата (по 0,05 мл на год жизни ребенка) с 10 % раствором кальция хлорида (0,3—0,5 мл на год жизни) на фоне открытого или закры­того массажа сердца [Цыбулькин Э. К., 1977]. Адреналин исполь­зуют также для устранения остро возникшего А—V-блока, при­ступа Морганьи — Эдамса — Стокса.

Однако препарат вызывает ряд нежелательных измене­ний в деятельности сердца, особенно сказывающихся при повтор­ном или длительном его применении. Как и а-адреномиметики, адреналин увеличивает возврат крови к сердцу, конечно-диасто­лическое давление в полостях желудочков и этим затрудняет кро­воток в субэндокардиальных сосудах, приводя к временной ише­мии субэндокардиального миокарда. Работа же сердца в это время возрастает, и возникает явное несоответствие между потреб­ностью и снабжением миокарда кислородом. В результате ишемия миокарда усугубляется, нарушаются образование креатинфосфата, АТФ, баланс электролитов (в основном клетка теряет калий, развивается ее ацидоз). В эксперименте на животных повторные введения адреналина вызывают в миокарде микронекрозы. На ЭЭГ у людей и животных отмечают снижение волны Т и ST-cer- мента, что обычно расценивают как проявление миокардиальной гипоксии. Внутривенная инфузия адреналина собакам (4 мкг/мин — 6 ч) резко увеличивает содержание ионов кальция во всех фрак­циях миокарда, особенно в митохондриях, и снижает внутрикле­точное содержание ионов калия и магния. Известно, что избы­ток ионов кальция в клетке ведет к распаду креатинфосфата и АТФ, нарушению энергетических ресурсов клетки и к ее гибели.

Повышение возбудимости под влиянием адреналина может привести к появлению желудочковых экстрасистол и даже желу­дочковой фибрилляции. Опасность этих осложнений наиболее вы­сока у детей, находящихся в состоянии генерализованной гипоксии (при которой повышено освобождение эндогенных катехоламинов) или локальной ишемии миокарда, нарушающей ионный баланс миокарда в том же направлении, что и катехоламины, а также при одновременном назначении средств, повышающих эффектив­ность адреналина (эфедрина, эуфиллина, сердечных гликозидов).

Сосуды в разных тканях и органах реагируют на адреналин неодинаково, так как он активирует и а-, и Р-адренорецепторы. Так, сосуды кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости, почек суживаются (преобладает результат активации ai-адрено- рецепторов), а сосуды скелетных мышц расширяются (преобла­дает результат активации р₂-адренорецепторов). В итоге среднее и особенно систолическое артериальное давление (сказывается и влияние на сердце) повышается, а диастолическое, в зависимо­сти от дозы и чувствительности субъекта, может слегка повы­ситься, не измениться и даже снизиться.

В качестве сосудосуживающего вещества при шоке, коллап­се адреналин обычно не находит применения, так как слишком неблагоприятно его влияние на сердце. Местное использование, например при обильном отделении слизи из полости носа при ал­лергических и иных ринитах, тоже ограничено. Его эффективность здесь может быть ниже, чем от a-адреномиметиков, так как после снижения концентрации адреналина (в результате его инактива­ции) начинает преобладать р-миметический эффект, приводящий к расширению сосудов и увеличению секреции.

Адреналин интенсивно влияет на гладкую мускулатуру брон­хов, активно увеличивая их просвет, что особенно отчетливо про­является на фоне спазма, возникшего во время приступа брон­хиальной астмы, спастического бронхита и пр. Бронхолитический эффект обычно развивается от дозы, еще мало влияющей на серд­це. Наконец, адреналин относится к числу препаратов, снижающих освобождение гистамина, вызывающего спазмы гладкой мускула­туры.

Адреналин используют для устранения приступов бронхи­альной астмы. Для этой цели его в виде 0,1 % раствора вводят детям внутримышечно по 0,1—0,5 мл. Улучшение в состоянии ре­бенка может наступить через несколько минут, а максимальный эффект развивается примерно через 10 мин. Здесь уместно еще раз напомнить, что адреналин обладает и а-адреномиметическим действием, что может привести и к нежелательному влиянию на дыхание. Как уже было сказано, в глубоких струк­турах легких локализованы ai-адренорецепторы, активность которых повышена у лиц, страдающих бронхиальной астмой, осо­бенно в период тяжелого приступа, приводящего к гипоксии. Сти­муляция этих рецепторов ведет к сокращению просвета дисталь­ных дыхательных путей и нарушению газообмена. К тому же а-адреномиметический эффект адреналина приводит к сужению сосудов легких, что также нарушает газообмен и способствует по­вышению давления в малом круге кровообращения, увеличивая нагрузку на сердце. Для профилактики названных осложнений, связанных со стимуляцией а-адренорецепторов, можно использо­вать соответствующие адренолитики — фентоламин, дигидроэрго­токсин.

Необходимо отметить и ненадежность адреналина, так как при повторном введении развивается тахифилаксия, т. е. быстрое при­выкание к нему, проявляющееся в снижении и прекращении бронхолитического эффекта. Обнаружено, что при повышении концен­трации катехоламинов на поверхности клеток уменьшается число адренорецепторов, особенно |3-рецепторов, и их чувствительность как к симпатическим медиаторам, так и к адреномиметикам (осо­бенно к адреналину). Механизм этого явления пока неясен.

Влияние адреналина на гладкую мускулатуру других органов практически не используется, лишь иногда его применяют для ди­агностики малярии (во время сокращения мускулатуры селезенки из нее «выталкиваются» зараженные плазмодием эритроциты).

Адреналин увеличивает содержание глюкозы в крови, так как он активирует процесс гликогенолиза в печени и снижает исполь­зование глюкозы тканями. После его введения возрастает и содер­жание свободных жирных кислот в плазме, так как он стимулирует процессы липолиза.

При передозировке адреналина возникают тахикардия, желу­дочковые экстрасистолы, в очень тяжелых случаях развивается фибрилляция желудочков. В легких нарушается газообмен, может возникнуть их отек. Из-за повышения давления в сосудах голов­ного мозга возможно кровоизлияние в мозг или под его оболочки (преимущественно субарахноидально). При появлении признаков передозировки адреналина надо немедленно ввести адренолити- ческие препараты, влияющие как на а- (фентоламин), так и на Р-адренорецепторы (анаприлин), чтобы устранить чрезмерное возбуждение соответствующих рецепторов. Необходима осторож­ность при введении анаприлина ребенку с приступом астмы, так как это может привести к астматическому состоянию!

Изадринне влияет на а-адренорецепторы, но активирует Pi- и Рг-рецепторы и может увеличить освобождение медиаторов из окончаний симпатических нервов в синаптическую щель. Изадрин увеличивает число и силу сердечных сокращений. Поскольку он мало увеличивает возврат крови к сердцу, то и конечно-дистоли- ческое давление в его полостях возрастает в меньшей степени, чем после введения адреналина. Однако и изадрин повышает по­требность миокарда в кислороде, что может привести к его гипок­сии и к сдвигу обмена в анаэробную сторону. После его введения в клетках миокарда падает содержание и креатинфосфата, и АТФ, и калия. Большие дозы изадрина снижают эти факторы до уровня, характерного для ишемии и гипоксии миокарда. У детей отрица­тельное влияние изадрина на обмен миокарда проявляется в мень­шей степени, чем у взрослых и особенно пожилых людей [Викто­ров А. П., 1977], но и у них может быть тяжелое нарушение ритма сердечных сокращений и кровоснабжения миокарда с субэндокардиальной ишемией и отрицательным S—Т-интервалом, особенно у новорожденных и грудных детей, у которых еще недостаточен нейрональный захват катехоламинов [Green Th. et al., 1979] и слабо функционируют МАО и КОМТ, ферменты, инактивирующие катехоламины, в том числе и изадрин, поэтому у них эффект изад­рина более длителен [Marini А., 1977].

Для устранения приступа бронхиальной астмы изадрин лучше всего вводить внутривенно капельно по 0,1 мкг (0,0001 мг) на 1 кг в минуту. От такого применения практически не возникает кардиотоксическое действие. Но инфузии препарата возможны только в условиях стационара, во время ликвидации тяжелого при­ступа астмы. Проще изадрин использовать в форме аэрозоля, в виде 0,5 % раствора по 0,5—1 мл на один сеанс.

Введение изадрина под кожу вызывает обычно очень слабый эффект, так как он медленно всасывается и быстро инактивиру­ется, не успевая создать достаточной концентрации в крови. Для поддерживающей терапии, после ликвидации приступа, изадрин применяют в виде таблеток, вводимых за щеку, до полного раство­рения (не проглатывая!).

Нельзя разрешать ребенку самому, без контроля со стороны родителей, пользоваться этим препаратом для ингаляций: бесконт­рольное, слишком частое (больше 3 раз в день) его применение может привести к тяжелым сердечно-сосудистым осложнениям, нарушениям газообмена в легких и даже к гибели ребенка.

Добутамин — особый |3-адреномиметик. В основном он влияет на Pi-адренорецепторы миокарда, увеличивая лишь силу сердечных сокращений, но не их частоту. Несколько снижает рези­стентность сосудов (активируя и Рг-адренорецепторы), преиму­щественно артерий. Это способствует улучшению гемоперфузии тканей (в том числе сердца, почек, легких), снижает постнагрузку на сердце и улучшает условия его работы. В связи с этим его используют при лечении больных с острой сердечной недостаточно­стью, и результат может быть лучше, чем от сердечных гликозидов (табл. 15).

Таблица 15. Сопоставление гемодинамических эффектов добутамина и дигоксина у взрослых больных с острой сердечной недостаточностью [Goldstein R. et al., 1980]

	Добутамин внутривенно		Дигоксин внутривенно
	Контроль	8,5 кг/(кг*мин)	Контроль	12,5мкг/кг
Число сокращений сердца, уд/мин	107,2 ± 4,4	111,0 ±3,7	107,6 ± 5,3	102,2 ±6,2
Среднее артериаль­ное давление, мм рт.ст.	97,5 + 5,7	95,5 ± 5,8	97,5± 5,7	95,7 ±6,4
Сердечный индекс, л/(мин*м2)	2,4±0,1	3,2±0,2*	2,2 ±0,1	2,4 ±1,0*
Индекс работы 1 сокращения, г*м/м2	24,6+1,0	36,6± 2,8*	21,9± 1,0	27,6±2,4*
Давление в легоч­ных капиллярах, мм рт. ст.	22,3±3,1	9,8± 1,5*	18,3 ± 3,6	17,0 ±2

* Разница статистически достоверна.

Детям в возрасте от 2 нед до 14 лет добутамин вливали внутри­венно капельно в 5 % растворе глюкозы со скоростью 7,5— 10 мкг/(кг-мин) [Schranz D. et al., 1982]. При этом было отмечено увеличение ударного выброса и сердечного индекса без изменения давления в легочной артерии, но с повышением среднего артери­ального давления. Никаких нежелательных эффектов у обследо­ванных 12 детей с сердечно-сосудистой недостаточностью не было отмечено.

Р2-Адреномиметические средства: орципреналин (алупент, астмопент), беротек (фенотерол, партусистен), салбутамол (албуте- рол), бриканил (тербуталин), ритодрин.

Эти средства преимущественно активируют Рг-адренорецепторы. Они значительно меньше влияют на деятельность сердца, либо совсем не нарушая его обмен и частоту сокращений, либо вызывая значительно менее выраженные изменения в них, связан­ные с освобождением катехоламинов из адренергических оконча­ний (результат активации расположенных на них Рг-адренорецепторов). Основным показанием к их применению является устране­ние бронхоспазма.

Аэрозоль салбутамола (по 200 мкг — 0,2 мг на 1 сеанс у детей 5—11 лет) улучшает газовый состав крови и не вызывает каких-либо нарушений в деятельности сердечно-сосудистой системы. Вдыхание салбутамола улучшает показатели дыхания (объем выдыхаемого воздуха, жизненную емкость легких) у детей на более длительный срок, чем то же количество изадрина.

Назначают салбутамол и через рот, но в значительно больших дозах, так как он подвергается пресистемной элиминации в кишеч­нике и печени: детям 1—3 лет — в суточной дозе 0,15 мг/кг, детям до 6 лет — по 2 мг, а детям старше 6 лет — по 4—5 мг, разделен­ные на 4 приема. Это предотвращает развитие приступов бронхи­альной астмы. Изменения же в частоте сердечных сокращений, ЭКГ и в артериальном давлении отмечают реже, чем от адреналина и изадрина.

N. Rutter и соавт. (1975) показали, что у детей до года, стра­дающих бронхиолитом, салбутамол не снизил резистентности ды­хательных путей. W. Linney и A. Milner (1978) зарегистрировали малую эффективность аэрозольной терапии салбутамолом бронхо­спазмов у детей до 1¹ /2 лет. Они обнаружили, что в этом возрасте резистентность дыхательных путей снижается всего на 5 %, а по­сле 18—20 мес — на 20 % (т. е. так же, как у старших детей). Авторы допустили, что меньшая эффективность салбутамола в возрасте до 1,5 лет может быть следствием более активного всасывания препарата из просвета бронхов (что проявляется большим процентом осложнений, относящихся к сердечно-сосу­дистой системе), слабого развития гладкой мускулатуры бронхов, большей роли обструкции дыхательных путей густой слизью и отека слизистой оболочки в развитии дыхательной недостаточно­сти при бронхообструктивном синдроме в этом возрасте. Аналогич­ные данные о неэффективности салбутамола, а также изадрина и адреналина у детей до 1¹ /2 лет сообщают и другие авторы. В связи с этим еще раз следует обратить внимание на атровент, способ­ный улучшить проходимость дыхательных путей у детей любого возраста. О слабой реакции других гладких мышц на р-адреноми- метики (радиальной мышцы радужки) у новорожденных известно уже давно.

Рг-Адреномиметики с успехом применяют для лечения коклюша [Peltola Н., Michelsson К., 1982]. Обнаружено, что токсин Вог- detella pertussis снижает активность Рг-адренорецепторов, что и является одной из причин возникновения спазмов гладкой муску­латуры дыхательных путей. Для их ликвидации и профилактики назначают салбутамол в дозе 0,3—0,5 мг/ (кг-сут) в 3 приема че­рез рот. Длительность назначения — обычно 15 дней, наряду с об­щепринятым лечением (т. е. с назначением эритромицина или ампициллина, седативных средств, гипериммунного у-глобулина). Положительный результат лечения заключается в снижении ча­стоты и интенсивности приступов кашля и цианоза, возникающих в связи со спазмом гортани, в снижении числа кризов, осложне­ний [Musso A. et al., 1982]. Улучшение состояния возникает зна­чительно скорее, чем при лечении без салбутамола.

А.В. Becker и соавт. (1983) сопоставили эффективность инга­ляции салбутамола (албутерола) в однократной дозе 100 мкг/кг (0,02 мл 0,5 % раствора на 1 кг — максимум 1 мл) с подкожным введением адреналина — 0,01 мл 0,1 % раствора на 1 кг (макси­мум 0,4 мл) у 40 детей 6—17-летнего возраста во время приступа астмы. Авторы обнаружили одинаковый терапевтический эффект от этих препаратов и, вместе с тем, при использовании салбута­мола — отсутствие таких нежелательных эффектов, как тошнота, рвота, тремор, тяжелая головная боль, сердцебиение, возбужде­ние, бледность, возникшие у 10 из 20 больных, получавших адрена­лин. Они отметили только, что у детей, ингалировавших салбута­мол, иногда возникало снижение Ра₀₂, что может быть следствием увеличения «мертвого» пространства и расширения сосудов в невентилируемых участках легкого. Для профилактики такого явле­ния авторы использовали одновременное вдыхание кислорода — 30 % в газовой смеси.

Беротек (фенотерол, партусистен), назначаемый как через рот, так и путем ингаляций, также обладает выраженной бронхо- литической активностью. Его назначают при любых спазмах брон­хов, в том числе и при спазмах, возникающих во время физических упражнений. Максимальное его действие после приема через рот развивается через 2 ч и сохраняется около 6 ч, т. е. это препа­рат длительного действия. Характерной его чертой является сохра­нение профилактического и лечебного действия даже при постоян­ном длительном применении. Ингалирование вызывает более быстрое развитие эффекта. Следует только подчеркнуть необходи­мость правильного использования ингалятора. Его включение должно быть одновременным с началом вдоха, но не после его окончания. Иначе терапевтического эффекта не будет [Rivlin J. et al., 1983].

McLaughlin E. и соавт. (1982) оценили эффективность трех доз (2,5, 5 и 7,5 мг) фенотерола у детей 6—12 лет, страдающих бронхиальной астмой, и сопоставили ее с эффективностью эфе­дрина (24 мг). Они обнаружили, что во всех испытанных дозах (но наиболее отчетливо в дозе 7,5 мг) фенотерол вызывает отлич­ный терапевтический эффект, заключающийся в увеличении фор­сированной жизненной емкости легких и других показателей, свидетельствующих об улучшении дыхания. Из нежелательных эффектов отмечено возникновение тахикардии, у отдельных де­тей — тремора и изредка — тошноты и рвоты. Эфедрин оказался значительно менее эффективным.

Бриканил (тербуталин) по бронхолитическому эффекту при­мерно равен салбутамолу. Его применяют либо в таблетках (содер­жащих 2,5 мг) через рот, либо в виде ампул (в 1 мл 0,5 мг) для подкожных инъекций. Ориентировочные дозы для детей: от 3 до 7 лет — 1/₄—1/2 таблетки, 7—17 лет — 1/₂ — 1 таблетка 2—3 раза в день. Средней однократной дозой считается 0,075 мг/кг, ее назна­чают 3 раза в день. Максимальный уровень бриканила в плазме крови и максимальное увеличение жизненной емкости легких обна­руживают через 1¹ /2—2 ч после приема препарата через рот. Средний период полужизни препарата в организме — 3,5 ч.

F. Simmons, J. Gillies (1981) в двойном слепом наблюдении сопоставили эффективность подкожно введенного тербуталина сульфата (3, 6 или 12 мкг/кг) с подкожным введением адреналина (10 мкг/кг) во время ликвидации приступа бронхиальной астмы у детей. В течение 1 ч после инъекции тербуталина или адреналина развилось клиническое улучшение в состоянии детей: увеличились форсированная жизненная емкость легких, форсированный объем выдоха. Наибольший эффект был получен от тербуталина в дозе 12 мкг/кг. От введения тербуталина у некоторых детей возник тремор, не вызвавший у них неприятных ощущений. После же вве­дения адреналина больные жаловались на головную боль и воз­буждение.

Ритодрин дети 7—12 лет переносят хорошо, даже в сравни­тельно высоких дозах (0,25 мг/кг, до 5 мг на прием). При этом получается выраженный бронхолитический эффект, проявляю­щийся в значительном повышении пиковой скорости выдоха. Не­значительную головную боль от этой дозы отметили лишь у одного из 5 детей [Dinwiddie R. et al., 1983].

Очень важным показанием к применению Рг-адреномиметиков является подавление ими преждевременных сокращений беремен­ной матки и сохранение (до 36 нед) или продление (на 10 и более дней) беременности. Для этой цели применяют различные препа­раты этой группы, но наиболее часто алупент (орципреналин), салбутамол и партусистен (беротек, фенотерол). Недавно

Н. А. Гуськова (1982) показала, что одновременное назначение с Н-холинолитиком спазмолитином увеличивает токолитическое действие и уменьшает вызываемую р-миметиками тахикардию. Одновременно автор обнаружила, что партусистен увеличивает экскрецию с мочой (у женщин с преждевременно начавшимися ро­дами) эстрогенов, что можно рассматривать как способность этих препаратов улучшать гормонпродуцирующую активность фето­плацентарного комплекса.

Названный эффект препарата сопровождался улучшением жизнеспособности плода и выживания новорожденного в первые дни после рождения.

Дофамин и дофаминомиметики: апоморфин, парлодел (бром- криптин). Дофамин — медиатор нервных импульсов и пред­шественник адреналина и норадреналина. Дофамин взаимодей­ствует со специальными дофаминорецепторами (ДА-рецепторами) (табл. 16), но может активировать и Р-, и а-адренорецепторы, осо­бенно при создании высоких его концентраций в крови.

При внутривенном вливании дофамина в дозе 1—5 мкг/(кг*мин) преимущественно активируются ДАгрецепторы, что приводит к расширению сосудов почек, увеличению выведения натрия и воды с мочой (в том числе у больных с сердечной недостаточностью), расширению мезентериальных сосудов, улучшению кровоснабже­ния кишечника, увеличению просвета коронарных, мозговых сосу­дов, возрастанию ударного и минутного объема крови. Вместе с тем частота сердечных сокращений, системное артериальное дав­ление не меняются, а давление в легочной артерии и в капиллярах легких — снижается. При вливании дофамина в дозе 5— 16 мкг/(кг-мин) присоединяется возбуждение р-адренорецепто- ров миокарда и сосудов. Возрастают сила и частота сокращений сердца, расширяются сосуды скелетных мышц, исчезает спазм прекапиллярных сфинктеров (если он был). В дозах выше 20 мкг/(кг*мин) дофамин активирует а-адренорецепторы и повы­шает периферическое сопротивление сосудов.

Таблица 16. Локализация ДА-рецепторов и результаты их активирования

Тип ДА-ре­цепторов	Локализация	Результат их активации
ДАгрецеп-	Гладкая мускулатура со­	Релаксация
торы	судов: почек, брыжейки, ки­шечника, сердца, мозга
	Гладкая мускулатура:	Релаксация, ослабле­
	нижнего сфинктера пищево­да, желудка, кишечника	ние сокращений
	Миокард	Увеличение силы сок­ращений
	Подчелюстная железа	Снижение секреции
	Экзокринная часть подже­лудочной железы	Повышение секреции
	цне	Повышение двигатель­ной активности
	Гипоталамус	Снижение секреции пролактина
	Триггерная зона продолго­ватого мозга	Тошнота, рвота
ДА2-рецеп­	Окончания симпатических	Снижение освобожде­
торы	волокон	ния катехоламинов
	Преганглионарные вегета­	Снижение освобожде­
	тивные волокна	ния ацетилхолина, угне­тение передачи импульсов в ганглиях

Его с успехом применяют при лечении различных форм шока, в том числе септического, эндотоксинного и кардиогенного, у де­тей разного возраста. Обычно его назначают внутривенно капель- но в дозе 5—10 мкг/(кг- мин) [Driscoll D. et al., 1978]. Устраняя спазмы сосудов почек, кишечника, сердца, снижая давление в ка­пиллярах легких, дофамин быстро улучшает состояние больных.

Допустимо, что в улучшении состояния таких больных суще­ственное значение имеет свойство дофамина снижать содержание перекисей липидов в тканях (особенно в тонкой кишке). Обнару­жено [Соболев А. С. и др., 1976], что он вступает в реакцию с обра­зовавшимися в процессе пероксидации перекисями липидов и тор­мозит инициирование перекисного окисления (образование супер- оксидного аниона).

Большое практическое значение имеет способность дофамина увеличивать сократительную способность сердца. Поэтому дофа­мин применяют для ликвидации острой сердечной недостаточно­сти [Rajfer S., Goldberg L., 1982]. Вызываемые им изменения в гемодинамике у таких больных похожи на изменения, вызывае­мые добутамином [Chatterjee К- et al., 1982]. Оба препарата уве­личивают ударный и минутный объем крови, не изменяя (в упомя­нутых дозах) частоту сокращений сердца, не увеличивая веноз­ный возврат крови в сердце, т. е. преднагрузку, и не увеличивая постнагрузку, так как кровь выталкивается в артериальные сосуды с нормальным или сниженным тонусом. Для получения кардиото- нического эффекта дофамин вливают детям любого возраста, начи­ная с периода новорожденности.

У новорожденных, родившихся в состоянии гипоксии, может быть гипертензия сосудов малого круга, в тяжелых случаях соче­тающаяся с кардиомегалией. Вливание дофамина — 2—5 мкг/(кг-мин) — в течение 20—48 ч способствует резкому улуч­шению состояния детей, ликвидации кардиомегалии, явлений ише­мии миокарда, нормализации содержания кислорода и углекис­лоты в крови и пр. [Fiddler J. et al., 1980; Leitner M. et al., 1980].

Дофамин применяют и у недоношенных новорожденных с рес­пираторным синдромом, сопровождаемым гипотензией, связанной с незрелостью вегетативной нервной системы, неспособной к вы­делению в ответ на гипоксию достаточных количеств катехолами­нов. Так, A. Priolisi и соавт. (1983) 12 недоношенным новорожден­ным с названной патологией вливали дофамин в дозе 5 мкг/ (кг* мин). В этой дозе у недоношенных возникало возбуждение дофамино-, Р- и даже a-адренорецепторов. Это проявлялось в нормализации артериального давления при сохранении частоты сердечных сокра­щений (6 больных), у 5 больных — ток крови справа — налево (персистирующая фетальная циркуляция) снизился на 27—41 %. Выжило 7 детей. Длительность лечения — 6—72 ч. Особенно хоро­шие результаты возникают при одновременном назначении дофа­мина с сосудорасширяющими средствами (типа нитропруссида). В таком сочетании меньше опасность развития сосу­досуживающего эффекта дофамина, лучше коронарный и почеч­ный кровоток.

От вливания одного дофамина возможно возникновение не­желательных эффектов, среди которых отмечают аритмии сердеч­ных сокращений, у взрослых — иногда появление грудной жабы (она не возникает при одновременном применении нитропрус­сида); может развиться сужение сосудов конечностей. Особенно чувствительны к этому недоношенные новорожденные дети. Так, A. Priolisi и соавт. (1983) отметили нарушение кровотока в нижних конечностях у 2 недоношенных новорожденных (из 12) через 5 мин и 1 ч после начала вливания им препарата в обычной для данного возраста дозе — 5 мкг/(кг*мин). Это нарушение проявилось в по­холодании и побледнении конечностей, исчезнувших после отме­ны препарата. Если не принять мер, то у ребенка может развиться гангрена пальцев на конечностях [Maggi J. et al., 1982].

Из системного кровотока дофамин не попадает в ЦНС, в ней он синтезируется из своего предшественника — диоксифенилала- нина (ДОФА) и выполняет ответственные функции. Дофамин участвует в регуляции активности экстрапирамидной системы, обеспечивающей плавность сокращений и тонус скелетных мышц, поведения человека, функционирования триггерной зоны, посы­лающей импульсацию к рвотному центру, и пр.

Дофаминомиметики — парлодел (бромкриптин) и апоморфин — преимущественно воздействуют на ДАгрецепторы ЦНС.

Парлодел (бромкриптин) применяют при необходимости снизить секрецию пролактина, связанную с повышенной актив­ностью соответствующих гипоталамических структур (продуци­рующих пролактолиберин) или аденогипофиза. Его назначают для устранения бесплодия, зависящего от гиперпролактинемии [Овсянникова Т. В., Пшеничникова Т. Я., 1984; Пахомова И. А. и др., 1984]. Парлодел назначают и для подавления лактации. С этой целью его вводят через рот в суточной дозе 5 мг (иногда до 20 мг) [Monnier J. et al., 1980].

Из осложнений, возникающих при применении парлодела, сле­дует назвать: а) тошноту и рвоту, связанные с активацией ДА-ре- цепторов триггерной зоны продолговатого мозга; б) гипотензию, являющуюся следствием активации ДА- и Рг-рецепторов сосудов.

Апоморфин преимущественно активирует ДА-рецепторы триггерной зоны продолговатого мозга и используется в качестве рвотного средства.

Леводопа — предшественник дофамина, а также норадре- налина и адреналина. Леводопа не инактивируется МАО или КОМТ, сравнительно хорошо всасывается из желудочно-кишеч­ного тракта и проникает во все ткани, в том числе и в ЦНС. Наиболее часто его используют в невропатологии для лечения паркинсонизма, торсионной дистонии.

У детей его в основном применяют для диагностики причин недостаточности роста. Назначают его через рот в дозе 125—500 мг (или 500 мг на 1,73 м²). Это приводит к увеличению концентрации соматотропного гормона в крови детей с гипосоматотропизмом, но без гипоталамических или гипофизарных нарушений. Этот тест считают более надежным, чем пробу с инсулином или введением глюкозы через рот.

В соматических клиниках леводопа применяют для лечения язвенной болезни желудочно-кишечного тракта.

При использовании леводопа у больных может возникать тошнота, от высоких доз — рвота, снижение артериального давле­ния, иногда тахикардия, нарушение сна, гиперкинезы типа хореи или миоклонии. Снижение дозы или назначение сибазона (седуксена) устраняют эти нарушения функции ЦНС.

« НЕПРЯМЫЕ АДРЕНОМИМЕТИКИ (НЕПРЯМЫЕ СИМПАТОМИМЕТИКИ, ПРЕСИНАПТИЧЕСКИЕ АДРЕНОМИМЕТИКИ) ||| ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА »