СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Рубрика: Педиатрическая фармакологияКАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
К этой группе средств относятся вещества, которые увеличивают силу сердечных сокращений, ударный и минутный объем, сердечный индекс без увеличения затрат энергии и кислорода в процессе выполняемой работы и не нарушают диастолическую релаксацию. Такими лекарственными средствами являются сердечные гликозиды, глюкагон, дофамин и добутамин. Все они принципиально отличаются от кардиостимулирующих средств — ксантинов (теофиллин и его препарат эуфиллин) и 0-адреномиметиков (адреналин, изадрин, салбутамол), которые, увеличивая силу сердечных сокращений, повышают потребность миокарда в кислороде, расходовании энергии и могут нарушить процесс расслабления миокарда (особенно ксантины).
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Сердечные гликозиды (СГ) — активные вещества, содержащиеся в нескольких видах наперстянки (пурпурной, шерстистой и пр.), а также в майском ландыше, горицвете весеннем, строфанте, обвойнике, олеандре, желтушнике и в некоторых других растениях.
У всех СГ принципиально одинаковое строение: стероидное ядро, у 3-углеродного атома — сахаристый остаток, у 17-угле- рода — ненасыщенное лактоновое кольцо. Но между отдельными СГ все же существуют различия: неодинаковая локализация и число активных радикалов в стероидном ядре, разное количество и качество сахаров у 3-углеродного атома, у 17-го — 5- или 6-членное лактоновое кольцо. В молекуле имеется разное число полярных групп (у строфантина — 5, у дигоксина — 2, у дигитоксина — 1); чем их больше, тем молекула более поляризована, тем она лучше растворяется в воде и хуже — в липоидах. Это имеет существенное значение для фармакокинетики препаратов и даваемых ими эффектов [Бударин Л. И. и др., 1985].
В настоящее время предпочитают использовать химически чистые СГ: дигитоксин, ацедоксин, дигоксин, изоланид, строфантин, поскольку их препараты (таблетки и ампулированные растворы) содержат точно известные количества активного вещества, без каких-либо примесей. Но наряду с ними применяют и отдельные ново- галеновые препараты: коргликон (из майского ландыша), адонизид (из горицвета весеннего) и галеновые (порошок листьев наперстянки, настой из травы горицвета весеннего и пр.) препараты. Основной недостаток новогаленовых и галеновых препаратов заключается в их непостоянной активности. В галеновых препаратах к тому же есть балластные вещества и сапонины, которые раздражают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и нарушают всасывание гликозидов. Начинают входить в практику полу- синтетические сердечные гликозиды, получаемые путем включения активных радикалов в естественные гликозиды. К числу таких препаратов относятся: (З-метилдигоксин, строфантидина ацетат и др.
Поскольку в современной медицине преимущественно используют химически чистые сердечные гликозиды, то в основном о них и пойдет речь в данной главе.
Пути введения сердечных гликозидов и их фармакокинетика. Выбор путей введения сердечных гликозидов ребенку (и взрослому) зависит от их фармакокинетики, которую наиболее точно определяют радиоиммунологическим методом. Наиболее изучена у детей фармакокинетика дигоксина, который рассматривают как наиболее адекватный препарат СГ для педиатрии; несколько менее изучена кинетика дигитоксина, мало известна кинетика строфантина и совершенно не изучена фармакокинетика конваллотоксина, содержащегося в коргликоне, и адонитоксина, содержащегося в адонизиде.
У каждого СГ свои особенности фармакокинетики, поэтому они будут рассмотрены отдельно, но прежде следует дать общую характеристику способам введения гликозидов.
Введение сердечных гликозидов через рот. Всасывание сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта находится в прямой зависимости от их растворимости в липоидах и в обратной зависимости от степени поляризации молекулы. По степени растворимости в липоидах сердечные гликозиды можно расположить в следующем порядке: дигитоксин > ацедоксин > 0-метил- дигоксин > дигоксин ;> изоланид > строфантин > конваллотоксин. Приводим данные о всасывании сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта.
Название лекарственного препарата; Всасывание, в %
|
Дигитоксин |
100 |
|
Ацедоксин |
80 |
|
Метилди гоксин |
94 |
|
Дигоксин |
60—85 |
|
Изоланид |
15—40 |
|
Строфантин |
3—7 |
|
Конваллотоксин |
3—5 |
Хорошо всасывающиеся гликозиды (дигитоксин, дигоксин, ацедоксин, р-метилдигоксин) можно назначать через рот, а плохо всасывающиеся — строфантин, конваллотоксин — только парентерально, в основном внутривенно.
Абсорбция сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта у разных людей происходит неодинаково, и в крови от одной и той же дозы могут возникнуть концентрации, превышающие друг друга в 2—3 раза. Это зависит от особенностей общей гемодинамики, кровоснабжения слизистой оболочки кишечника и многих других условий. Имеет значение и состав основной массы таблеток. Поэтому препараты, содержащие один и тот же гликозид (в одинаковой дозе), но изготовленные разными фабриками или фирмами, усваиваются неодинаково.
Всасывание СГ из кишечника зависит от многих условий. Некоторые из них резко нарушают этот процесс. К условиям, ухудшающим всасывание сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта, относятся: прием гликозидов во время еды или вскоре после нее; общее нарушение всасывания (malabsorption) из желудочно-кишечного тракта; авитаминозы, резекции кишечника; застойные явления в кишечнике при нарушениях гемодинамики; общие нарушения гемодинамики (снижение артериального давления, замедление кровотока, ухудшение микроциркуляции в кишечнике); снижение поступления желчи в кишечник; почечная недостаточность. При названных формах патологии сердечные гликозиды лучше вводить парентерально, особенно при острых нарушениях гемодинамики, отмечаемых во время шока, коллапса, гипоксии, обезвоживания. Всасывание могут нарушить и некоторые лекарственные вещества, одновременно назначаемые больному (табл. 45).
Таблица 45. Лекарственные вещества, нарушающие всасывание сердечных гликозидов
Всасывание галеновых препаратов происходит хуже, так как балластные вещества задерживают усвоение сердечных гликозидов, а при застое в системе воротной вены оно происходит очень медленно, особенно если применяется порошок листьев наперстянки. Ректально сердечные гликозиды в настоящее время применяются редко, так как имеется большой набор препаратов для инъекций. К тому же всасывание сердечных гликозидов из прямой кишки происходит медленно, а раздражение слизистой оболочки может быть интенсивным.
Парентеральное введение сердечных гликозидов. Внутривенное введение наиболее рационально при острой сердечной недостаточности или при ситуациях, когда можно ожидать нарушения всасывания сердечных гликозидов из кишечника (см. выше).
Ампулированный раствор препарата следует развести в изотоническом растворе натрия хлорида (0,85 %) или глюкозы (5 %). Использование для этой цели концентрированных растворов глюкозы (20—40 %) для введения детям не рекомендуется, так как эти растворы могут частично инактивировать гликозиды еще до введения больному; они способны вызывать у детей повреждение эндотелия сосудов и этим спровоцировать тромбообразование; повышая осмотическое давление плазмы, они направляют ток жидкости из тканей, затрудняя поступление в них гликозидов. Не рекомендуется разводить сердечные гликозиды в щелочных (с натрия гидрокарбонатом) или кислых (с аскорбиновой кислотой) растворах, а также в растворах, содержащих унитиол или антибиотики из группы тетрациклинов или аминогликозидов, так как может произойти или образование неактивных комплексов, или инактивация вводимых гликозидов.
При внутривенном введении в крови немедленно возникает максимальная концентрация сердечных гликозидов. Если гликозид всасывается из желудочно-кишечного тракта неполностью, то его концентрация в крови после внутривенного введения окажется выше, чем после приема через рот. Так, после приема через рот или внутривенного введения дигоксина в дозе 23 мкг/(кг-сут) детям в возрасте от 1 нед до 3 мес концентрация гликозида в плазме крови равна 2,8 ±1,4 и 3,5 ±1,3 мкг/л соответственно.
Более высокая концентрация гликозида в крови после введения в вену и быстрое ее достижение, с одной стороны, способствуют скорейшему появлению терапевтического эффекта, а с другой — усиливают опасность передозировки и появления интоксикации. Поэтому необходимо вводить препарат медленно; даже в самых экстренных случаях введение должно продолжаться 2—5 мин, чтобы успело произойти разведение препарата во всей массе циркулирующей крови. При резком снижении артериального давления и спадении вен раствор сердечных гликозидов можно ввести в уздечку языка (объем раствора не должен превышать 1—2 мл). Эта область имеет хорошее кровоснабжение, и всасывание произойдет быстро. Иногда вводят строфантин или дигоксин внутримышечно. Но этот способ введения малорационален, так как всасывание гликозидов происходит медленно, а в мышце возникают деструктивные изменения, и сама инъекция очень болезненна.
Фармакокинетика и дозирование СГ. После попадания в плазму крови сердечный гликозид может связаться с ее белками; свободная его фракция распределяется в различные ткани, может подвергнуться биотрансформации в печени (и других тканях) и экскретироваться почками, кишечником. Все это с отдельными сердечными гликозидами происходит по-разному. Поэтому каждый СГ следует обсудить отдельно.
Дигоксин. Всасывается из желудочно-кишечного тракта достаточно хорошо (в форме эликсира — 85 %, в форме таблеток — 60—75 %) и сравнительно быстро: через 45—60 мин в плазме крови возникает максимальная концентрация, которая затем, в связи с распределением гликозида в ткани и связыванием в них, постепенно снижается до относительно постоянного уровня (плато). В этот момент устанавливается динамическое равновесие между содержанием гликозида в плазме крови и в миокарде. Последующее снижение уровня гликозида в плазме является следствием его элиминации. Полупериод распределения дигоксина обычно равен 50 мин, через 2 ч уже примерно 75 % принятой дозы вещества попадает в ткани. У детей, получающих таблетки, полупериод распределения на 30—40 мин дольше (т. е. всего 80—90 мин). Плато возникает через 5—6 ч, и полупериод элиминации — 31,3 ч.
При внутривенном введении (в течение 3—5 мин!) максимальный уровень дигоксина в плазме крови возникает к концу вливания, полупериод распределения обычно 30 мин, но у детей с низкой массой тела он более длителен (иногда до 4—6 ч). У взрослых и у большинства детей плато (т. е. динамическое равновесие между содержанием гликозида в плазме и в миокарде) возникает через 2—4 ч, и полупериод элиминации равен 33 ч.
Внутримышечное введение (в растворе, содержащем 10 % пропиленгликоля, 30 % этанола и 50 % воды) очень болезненно, оно сопровождается распадом мышечной ткани и увеличением уровня креатинфосфокиназы в плазме крови. Всасывание из мышцы происходит медленнее, чем из желудочно-кишечного тракта, и максимальная концентрация в плазме крови возникает через 150 мин [Doherty J. et al., 1978], полупериод распределения равен 100 мин, плато возникает лишь через 10—12 ч, а полупериод элиминации равен 39 ч. Учитывая все сказанное, внутримышечный путь введения обычно не используют.
Табл.46.
Распределение сердечных гликозидов в порядке убывания степени выраженности положительного инотропного и отрицательного хронотропного эффектов
|
Положитель |
Отрицатель |
|
ный инотроп |
ный хронотроп |
|
ный эффект |
ный эффект |
|
Строфантин |
Дигйтоксин |
|
Изоланид |
Ацедоксин |
|
Дигоксин |
Дигоксин |
|
Ацедоксин |
Изоланид |
|
Дйгитоксин |
Строфантин |
В плазме крови дигоксин на 10—40 % (в среднем на 24 %) связан с альбуминами. Свободная его фракция поступает практически во все ткани (табл. 46), но особенно в миокард, печень, надпочечники, почки, поджелудочную железу. У грудных детей дигоксина в миокарде в 2 раза больше, чем у взрослых и детей старшего возраста [Gorodischer R. et al., 1976]. Достаточно высокие концентрации дигоксина обнаруживают в структурах головного мозга и в периферических вегетативных нервах, особенно в симпатических ганглиях. Концентрация дигоксина в них, по данным L. S. Cook и соавт. (1981), лишь в 2 раза меньше, чем в желудочках сердца и мало отличается от уровня в предсердиях (собак). Но, по другим наблюдениям [Doherty J. et al., 1980], уровень дигоксина в мозговой ткани составляет примерно ‘/ю—х/\\ от содержания в желудочках и 1/б—!/б от уровня в предсердиях. Основным депо дцгоксина в организме являются скелетные мышцы. Концентрация гликозида в них невелика, она превышает концентрацию в плазме крови всего в 14 раз, но сами мышцы составляют 40 % от массы тела взрослых людей и подростков. У новорожденных, грудных детей и даже детей первых лет жизни содержание мышечной ткани в организме меньше и общее депо в них дигоксина тоже меньше, что и способствует возникновению более высоких его концентраций в плазме крови у детей первых месяцев и лет жизни (табл. 47). Но дети этого возраста более устойчивы к токсическому действию дигоксина. У более старших детей и подростков снижение массы скелетных мышц (в результате истощающих заболеваний, кахексии и пр.) может быть опасным, так как у них гликозиды легче вызывают токсические эффекты.
|
Миокард |
||||||||
|
Возраст |
Число наблк дений |
Правый желудочек |
Левый желудочек |
Скелетные мышцы |
Почки |
Печень |
Жировая клетчатка |
|
|
I. Недоношенные 2—24 дня |
7 |
187 ±67 |
191 ±71 |
37 ±33 |
73±43 |
56 ±34 |
8±5 |
|
|
II. Доношенные 2—11 дней |
4 |
180 ± 84 |
196 ±36 |
32± 17 |
198 ± 68 |
50 ±34 |
6±2 |
|
|
III. Дети 1|/2— 7 лет |
4 |
60± 14 |
74 ±37 |
8±6 |
232 ±27 |
41 ±25 |
7±4 |
|
Примечание. Столь большие колебания в содержании дигоксина в тканях связаны с небольшим количеством наблюдений и с разным промежутком времени между последним введением гликозида и смертью детей.
Таблица 47. Концентрация дигоксина в плазме крови детей после однократного внутривенного введения 20 мкг/кг [Windorfer A. et al., 1974]
|
Возраст |
Число наблюдений |
Концентрация в плазме, мкг/л |
Число детей с концентрацией больше 3,5 мкг/л |
Число детей с признаками отравления |
|
Недоношенные 3—30 дней |
17 |
4,4± 1,7 |
12 |
1 (от концентрации =8,2 мкг/л) |
|
Доношенные 4—25 дней |
15 |
3,5± 1,1 |
8 |
0 |
|
Доношенные 2—11 мес |
25 |
2,4±0,7 |
8 |
2 |
|
Дети 2—4 лет |
10 |
1,9±0,8 |
2 |
2 |
и тканях детей разного возраста [Kim P. et al., 1975]
|
Кожа |
Легкие |
Мозг |
Мочевой пузырь |
Желудок |
Кишечник |
Желчный пузырь |
|
|
Тонкая кишка |
Толстая кишка |
||||||
|
13±7 |
27 ±7 |
8±8 |
14±6 |
23± 14 |
53 ±3 |
54 ±40 |
35 ±36 |
|
22±13 |
26± 14 |
14+15 |
18± 15 |
31 ±21 |
93 ±62 |
70±51 |
71 ±9 |
|
38 ±30 |
17±5 |
21 ± 12 |
11 |
71 ±67 |
75 ±69 |
52 ±22 |
70± 10 |
Максимальный кардиотонический эффект дигоксина возникает после установления его плато в плазме крови. При приеме через рот этот пик действия наступает через 6—8 ч, после внутривенного введения — через 3—4 ч, после внутримышечного введения — через 10— 12 ч [Doherty J. et al., 1978]. У недоношенных детей плато возникает даже после внутривенного введения позднее — через 3—8 ч, в среднем — через 5 ч [Collins-Nakai R. et al., 1982b].
Улучшение сократительной деятельности сердца у взрослых и подростков отмечают при концентрации дигоксина в плазме крови в пределах 0,5—2 мкг/л. Для достижения этого же эффекта у грудных детей и детей первых лет жизни обычно добиваются более высоких концентраций гликозида на том основании, что они более выносливы к токсическому действию препаратов. Но, как показали W. Pinsky и соавт. (1979) эхокардиографическими исследованиями, улучшение деятельности сердца у новорожденных детей, в том числе и недоношенных, возникает от концентрации 1,73± ±0,15 мкг/л. Аналогичный эффект обнаружен и другими исследователями, специально изучавшими фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина у новорожденных [Collins-Nakai R. et al., 1982а,Ь].
Элиминация дигоксина осуществляется почками и печенью. Печень преимущественно экскретирует дигоксин с желчью в кишечник, откуда он снова частично всасывается и вновь поступает в кровь, т. е. участвует в энтерогепатической циркуляции. Поэтому прием холестирамина ускоряет его выведение из организма и снижает период полужизни. Дигоксин мало подвергается биотрансформации и с мочой преимущественно выводится в неизмененном виде (93 %). В фекалиях содержится 50 % неизмененного дигоксина и 25 % моно- и бидигоксигенина. Способ элиминации дигоксина зависит от способа его введения. За 7 дней с мочой после внутривенного введения выводится 92 % введенной дозы, после внутримышечного — 63 %, после приема через рот — 62 %.
Период полужизни дигоксина у взрослых и подростков в среднем равен 34 ч (20—45 ч). У детей раннего возраста этот период значительно дольше. Так, по данным R. Collins-Nakai и соавт. (1982b), полупериод элиминации дигоксина у недоношенных новорожденных с массой тела 820—2710 г с гестационным возрастом 26—38 нед (в среднем 30,9 нед) равен 47±21 ч. W. Pinsky и соавт. (1979) считают, что он еще больше и равен 72 ±5,2 ч. В этом возрасте значительно меньше и общий клиренс дигоксина, величина которого находится в зависимости от степени недоношенности ребенка [Collins-Nakai R. et al., 1982а] (табл. 48).
Существует много различных схем дозирования дигоксина у детей. В СССР были наиболее распространены схемы, рекомендованные М. П. Черновой (1968), Г. И. Клайшевич (1971), А. А. Раугале (1977) (табл. 49 и 50).
Сравнение общего клиренса дигоксина у трех групп новорожденных детей с низкой массой тела при рождении [Collins-Nakai R. et al., 1982а]
|
Гестационный возраст, нед |
Масса тела, г |
Число наблю дений |
Обший клиренс, мл/(мин* 1,73 м2) |
Достовер ность |
|
27,8 ±1,3 |
910 ± 50 |
5 |
22,5ч- 5,5 |
|
|
31,4 ±0,8 |
1310± 130 |
6 |
29,5ч- 5,6 |
|
|
36,3 ±3,0 |
2100 ± 180 |
4 |
59,0 ±16,2 |
|
Таблица 49. Схема лечения дигоксином недостаточности кровообращения у детей раннего возраста (от 3 дней до 3 лет) [Чернова М. П., 1968]
|
Степень на |
Дигоксин (через рот) |
|
|
рушения кровообра щения |
Доза насыщения |
Поддерживающая доза (суточная) |
|
Па |
0,05 мг/кг в 3 приема че- рез 8 ч (1/2+у4 + 74). Через 12 ч — поддерживающая доза |
7в—7ю дозы насыщения 7б—7ю дозы насыщения 7б—*/ю дозы насыщения |
|
ИБ |
0,075 мг/кг в 3 приема через 8 ч (l/2+1/4 + i/4)- Через 12 ч — поддерживающая доза |
|
|
ПБ—III |
0,1 мг/кг в 3 приема через 8 ч (72 + 74 + у4). Через 12 ч — поддерживающая доза |
|
Таблица 50. Дозы дигоксина для приема через рот
|
[Раугале А. А., 1977] |
||
|
Доза |
Поддерживающая доза в |
|
|
Возраст |
насыщения, мкг/кг |
сутки (часть от дозы насыщения) |
|
Новорожденные недоношенные |
40—50 |
|
|
Новорожденные доношенные |
50—70 |
|
|
Дети до 2 лет |
60—90 |
|
|
Дети старшего возраста |
50—80 |
|
Примечание. При парентеральном введении доза составляет 80 % от пероральной дозы.
Таблица 52. Дозы дигоксина (мкг/кг) для приема через рот [Gorodiscker R.t 1980]
|
Характер назначения |
Новорожденные с низкой массой тела |
Доношенные новорожденные |
Дети 1 — 12 мес |
Дети 1 — 12 лет |
Подростки |
|
Насыщение |
20—30 |
30 |
35 |
40 |
15—20 |
|
Поддерживающие дозы |
5—10 |
10 |
15—20 |
10 |
3,6—4,5 |
Однако в настоящее время дозы дигоксина для детей подвергаются пересмотру. Так, R. Gorodischer (1980) в монографии «Pediatric pharmacology» приводит таблицу (табл. 51), в которой рекомендуются значительно меньшие дозы дигоксина. Таблица составлена на основании наблюдений различных авторов. Поддерживающие дозы рекомендуют делить на два приема в сутки.
Недоношенным новорожденным W. Pinsky и соавт. (1979) рекомендуют использовать насыщающую дозу не больше 20 мкг/кг, a R. Collins-Nakai и соавт. (1982b) вводят внутривенно недоношенным детям любой массы тела 15 мкг/кг, но всем варьируют поддерживающую дозу (тоже внутривенно) так, чтобы в плазме крови была концентрация дигоксина не выше 2 нг/мл (табл. 52).
Поддерживающие дозы дигоксина (внутривенное введение) для недоношенных
детей [Collins-Nakai R. et al., 1982b]
|
Масса тела, кг |
Поддерживающая доза, мкг/ /(кг«сут) |
|
0,8-1,0 |
4 |
|
1,1-1,4 |
5 |
|
1,5-1,8 |
6 |
|
1,9-2,4 |
7 |
|
2,5-2,7 |
8 |
Эти авторы считают, что первую поддерживающую дозу таким детям надо вводить через 24, а не через 12 ч (как в других возрастных группах), и вводить ее затем 1 раз в сутки, каждые 24 ч. Для недоношенных детей насыщающая доза дигоксина 30 мкг/кг уже высока. Она может вызвать у них более высокие концентрации в плазме крови и интоксикацию. A. Berdeaux и соавт. (1977) отметили, что при введении дигоксина грудным детям в дозе 30 мкг/кг в сутки (разделенные на три приема) уже с 4-го дня возникают токсические концентрации в плазме крови (выше 4— 5 нг/мл).
При снижении выделительной функции почек, проявляющейся в уменьшении клиренса креатинина (в норме он равен 100 мл/мин), рекомендуют снижать дозу дигоксина: при клиренсе креатинина 80 мл/мин — до 75 %, при клиренсе 40 мл/мин — до 50 % и при клиренсе 20 мл/мин — до 25 % от обычной для данного возраста дозы.
Дигитоксин очень хорошо (100%) всасывается из желудочно-кишечного тракта. Поэтому доза, назначенная через рот или внутривенно, практически одна и та же. После приема через рот эффект дигитоксина у детей начинается уже через 30 мин, достигая выраженной степени через 2—3 ч [Weiner С., Schober J., 1982]. В плазме крови дигитоксин на 97,3% связан с белками, преимущественно с альбуминами, и только 3 % составляет свободная фракция, способная проникать в ткани. Изменение связывания дигитоксина с белками хотя бы на 1 % уже сказывается на его эффекте. Полупериод распределения в ткани составляет около 70 мин, а постоянная концентрация в плазме (плато) устанавливается (после одного приема) через 4—10 ч. Как и дигоксин, дигитоксин проникает во многие ткани, но особое значение имеет, конечно, его содержание в миокарде. В нем концентрация дигитоксина в 5,4 раза больше, чем в сыворотке крови. Если же сопоставить содержание в миокарде со свободной фракцией в плазме крови, то это отношение равно 200, что свидетельствует о высоком сродстве миокарда к гликозиду. Дигитоксин интенсивно секрети- руется в желчь, и в ней, уже через 15—60 мин после приема через рот, создается высокая концентрация (41,6 нг/мл), оставаясь выше уровня в плазме крови на протяжении 24 ч. С желчью дигитоксин попадает в просвет кишечника и может снова всосаться (энтерогепатическая циркуляция), поддерживая этим постоянный уровень гликозида в крови. Введение холестирамина ускоряет выведение гликозида из организма.
Дигитоксин подвергается интенсивной биотрансформации в печени. Всего обнаружено 24 метаболита, из них 7 тоже оказывают влияние на сократимость миокарда (глюкурониды, сульфаты), остальные — неактивные продукты гидролиза, гидроксилирова- ния, восстановления. Качество биотрансформации меняется в зависимости от длительности применения дигитоксина. При однократном приеме основным метаболитом является дигоксин, а при длительном применении его образуется мало. Скорость выведения с мочой также меняется в зависимости от длительности приема препарата. Так, после первого введения за сутки с мочой выводится 2,8 % принятой дозы и за 8 дней — 15,8 %. При длительном же приеме за сутки выводится 33 %. В среднем полупериод элиминации дигитоксина у взрослых — 8,2 дня, у детей 5—9 лет — 5,9 дня (2,9—9,4 дня).
У них выведение дигитоксина с мочой происходит скорее, чем у взрослых [Storstein L., 1980].
Нарушение функции почек, снижающее клиренс креатинина до 20 мл/мин и меньше (в контроле около 100 мл/мин), замедляет выведение дигитоксина и его метаболитов с мочой, но в организме таких больных активируются процессы метаболизма гликозида. Возрастает образование гидроксилированных, гидролизированных и восстановленных метаболитов. Полупериод элиминации снижается до 4,8 дня и у больных с нефротическим синдромом. Ускоряется выведение дигитоксина из организма и при заболеваниях печени, например при активном хроническом гепатите. У таких больных общий клиренс дигитоксина равен 0,118 мл/(мин-кг), а в контроле — 0,035 мл/(мин-кг). У них тоже возрастает образование неактивных метаболитов [Storstein L., 1980].
При использовании дигитоксина следует учитывать возможность его вытеснения из связи с альбуминами другими веществами. Наибольшее значение имеют свободные жирные кислоты, концентрация которых в крови может возрастать, например при гипоксии, вливании гепарина и пр.
Учитывая фармакокинетику дигитоксина, его назначают сначала в насыщающей дозе, а затем переходят на поддерживающую. Преимущественно его применяют через рот. Внутривенное введение используют крайне редко. Детям 2—12 мес его вводят в насыщающей дозе 0,035 мг/кг, разделенной на 3 дня. Для детей 1 — Г2 лет насыщающая доза равна 0,025 мг/кг, тоже разделенная на 3 дня. Затем переходят на поддерживающие дозы, составляющие */10 от насыщающей [Weiner С., Schober J., 1982]. Средняя сывороточная концентрация дигитоксина у детей до 2 лет — 30 + 10 нг/мл, у детей от 2 лет до пубертатного возраста она равна 34=h 11 нг/мл, а у взрослых — 24ч=7 нг/мл [Weiner С., Schober J., 1982]. L. Storstein (1980) называет несколько иные дозы: 0,040 мг/(кг*день) грудным детям и 0,020—0,030 мг/(кг*день) детям 2—18 лет.
Строфантин — высокополярный гликозид, из желудочно- кишечного тракта плохо всасывается, поэтому его вводят внутривенно. В плазме крови он мало связывается с альбуминами и почти весь находится в виде свободной фракции, способной проникать в ткани. Учитывая высокую растворимость в воде, его практически целиком обнаруживают в водной фазе плазмы крови и во внеклеточной жидкости. Поскольку воды в организме детей и животных младшего возраста больше, чем у старших детей и взрослых, то его концентрация в плазме крови тем меньше, чем моложе организм [Glantz S. et al., 1976]. Сразу после окончания внутривенного вливания возникает максимальная концентрация строфантина в плазме крови. Полупериод распределения составляет около 1 мин. В связи с этим быстро возникает и плато, и терапевтический эффект — в течение 5—10 мин. В миокарде он локализуется на поверхности мембран, а не в глубине клетки, как дигитоксин или дигоксин. Поэтому он быстро оттуда вымывается, особенно у детей (и животных) младшего возраста с более интенсивным, чем у взрослых, кровотоком в сосудах миокарда и в связи с особенностями их строения (рассыпным типом). За сутки у взрослых элиминирует примерно 45—62 % введенной дозы, из них около 37 % — в неизмененном виде с мочой и около 25 % в виде метаболитов с желчью поступает в кишечник и выводится с фекалиями. В энте- рогепатической циркуляции участвует около 2—8 % гликозида. Полупериод элиминации строфантина (у взрослых) равен 21—22 ч [Doherty L. et al., 1978]. У детей его фармакокинетика мало изучена. Назначают строфантин обычно внутривенно, детям первых двух лет жизни в дозе 0,01 мг/кг (т. е. 0,02 мл 0,05 % раствора на 1 кг массы тела), повторяя ее 2, реже 3 раза в сутки с интервалом между введениями 8—12 ч. При выраженной недостаточности кровообращения и отсутствии желаемого эффекта дозу насыщения можно увеличить до 0,025 мг/кг и даже до 0,03 мг/кг (под строгим контролем ЭКГ). Детям от 2 до 6 лет разовая доза строфантина составляет 0,008 мг/кг, 7—14 лет — 0,006 мг/кг 1 раз в сутки [Раугале А. А., 1977].
Нередко начинают лечение со строфантина, а затем переходят на поддерживающие дозы дигоксина. А. А. Раугале (1977) рекомендует осуществлять этот переход следующим образом. В 1-й день перехода надо ввести 40 % от дозы насыщения дигоксина, во 2 -й и 3-й — 30 %, на 4-й — 25 %. С 5-го дня следует перейти на поддерживающую дозу, равную 20 % от дозы насыщения.
Фармакокинетика других СГ у детей, как уже сказано, совершенно не изучена. Поэтому не существует научного обоснования выбора ни доз, ни режима их введения. На основании эмпирических наблюдений считается возможным применять коргликон — внутривенно в виде 0,06% раствора: детям до 1 года — 0,1 — 0,15 мл, детям — 2—4 лет — 0,15—0,2 мл, детям 5—7 лет — 0,3— 0,4 мл, в 8—10 лет — 0,5 мл и детям старше 10 лет — 0,7—0,8 мл.
Порошок листьев наперстянки через рот обычно назначают дошкольникам по 0,03—0,04 г 3 раза в день, школьникам — по 0,05—0,075 г тоже 3 раза в день в течение 5—7 дней, а затем дозу снижают на 1 /з—‘Д. Г. И. Клайшевич (1971) применяет этот препарат в более высоких дозах. Насыщающая доза для детей до 2 лет равна 35 мг/кг, старше 2 лет — 25—30 мг/кг. Эту дозу вводят на протяжении трех дней, деля ее на равные доли, а затем переходят на поддерживающие дозы (составляющие !Д—1/хо от всей насыщающей дозы), деля их на 3 равных приема в сутки.
Механизм терапевтического действия сердечных гликозидов. Сердечные гликозиды в присутствии ионов натрия взаимодействуют со специальными рецепторами, расположенными в белковой части клеточной мембраны и мембран саркоплазматического рети- кулума (СПР) миокарда [Кудрин А. Н., Жданова Н. Ф., 1982]. Допустимо, что эти рецепторы существуют для эндогенных веществ похожей структуры [La Bella F., 1982]. Так М. Pude и соавт. (1983) иммунологическим методом обнаружили в плазме крови грудных детей (в возрасте 0—146 дней), не получавших дигоксин, дигоксинподобное вещество в концентрации от 0,8 до 4,1 нг/мл.
В результате взаимодействия гликозидов с рецепторами происходят конформационные изменения в мембранах клеток миокарда, что облегчает сопряжение процесса возбуждения с сокращением мышцы [Eujuno S., Tanaka М., 1976]. В этом процессе сопряжения большую роль играют ионы кальция. Сердечные гликозиды облегчают их попадание в цитоплазму клеток миокарда. Как это происходит — пока не совсем ясно. И. С. Чекман и соавт. (1978) обнаружили, что строфантин способен образовывать комплексные соединения с ионами кальция, магния (в этом участвуют и углеводная, и агликоновая части молекулы гликозида). Они предположили, что гликозид играет роль переносчика названных ионов через клеточную мембрану в цитоплазму клеток миокарда. Г. М. Китайгородская и соавт. (1984) допускают активацию гликозидами медленного натрий-кальциевого тока, облегчающего попадание кальция в клетку извне. Однако антикальциевые препараты (верапамил и др.) не препятствуют кардиотоническому действию гликозидов. Давно известно, что сердечные гликозиды способны лабилизировать и внутриклеточное депо кальция (преимущественно в саркоплазматическом ретикулуме), приводя к его выходу в цитоплазму клеток [Bailey L., 1977].
В цитоплазме кальций устраняет тормозящее влияние модулирующих белков (тропомиозина и тропонина) и этим способствует взаимодействию актина с миозином. Кроме того, кальций активирует миозиновую АТФазу, расщепляющую АТФ и поставляющую энергию для образования актомиозина. Сердечные гликозиды, увеличивая лабилизацию кальция и его концентрацию в цитоплазме, приводят к возрастанию силы и скорости сокращений миофибрилл и всего миокарда, т. е. развивается положительный инотропный эффект.
Освобождение кальция из саркоплазматического ретикулума происходит в момент деполяризации его мембран, интенсивность которой зависит от величины поляризации. Если последняя уменьшена, то не происходит достаточного освобождения кальция и сокращение миокарда оказывается слабым, вялым. Поляризация мембран зависит от соотношения ионов натрия во внеклеточном и калия — во внутриклеточном пространстве. Нарушение ионного баланса снижает поляризацию мембраны и силу сокращений сердца. В этих условиях и сердечные гликозиды оказываются менее эффективными. Поэтому для получения хорошего положительного инотропного действия сердечных гликозидов нельзя допускать ни гипонатриемии, возникающей, например, после выведения асцитической жидкости, длительного применения салуретиков или введения слишком высоких их доз с одновременным ограничением соли в пище, ни гипокалигистии, развивающейся после применения глюкокортикоидов, некоторых мочегонных.
Нормальный уровень калия в миокарде у больного необходим не только для поддержания оптимальной поляризации мембран, но и для активации синтеза АТФ, гликогена, белков в миокарде, вытеснения ионов водорода из клеток и ликвидации внутриклеточного ацидоза. Поэтому у больных с гипокалигистией и нарушениями ионного баланса препараты калия не только не мешают, но даже усиливают терапевтический эффект разбираемых препаратов.
Сердечные гликозиды не оказывают прямого влияния на различные ферментные системы, участвующие в регуляции энергетического, углеводного, жирового или белкового обмена в миокарде. Изменения в обмене, обнаруживаемые в целом организме, являются следствием улучшения сократительной его функции и гемодинамики в самом сердце.
В литературе горячо дискутируется вопрос о значении ингибирующего влияния СГ на мембранную Na+, К+-АТФазу. Этот факт выявлен уже давно, и возникло представление о том, что небольшая степень ингибирования Na+, К+-АТФазы приводит к угнетению Na—К-насоса, временному повышению концентрации натрия в миокарде, что способствует освобождению кальция из внутриклеточных мест депонирования и облегчению его действия. Однако накапливается все больше данных, из которых следует, что положительное инотропное действие не связано с угнетением Na+, К+-АТФазы [Okita G., 1977]. Токсический же их эффект действительно коррелирует с угнетением фермента (см. ниже). Так, Т. Akera, М. Brody (1981) полагают, что в момент возбуждения не может произойти существенное накопление ионов натрия внутри клетки, меняется лишь его содержание на внутренней стороне мембраны, обладающей определенной емкостью (для натрия). Они тоже полагают, что только токсические дозы сердечных гликозидов угнетают Na+, К+-АТФазу, изменяя внутриклеточное содержание Na+ и К+, сопровождаемое изменением потенциала покоя клетки, повышением напряжения мышцы в диастоле, т. е. гиподиастолией.
Обнаружены временные различия между кардиотоническим действием сердечных гликозидов и их влиянием на электрофизио- логические параметры мембран. Электрофизиологические ответы появляются раньше, чем кардиотонический эффект. По мнению J. Amlie, L. Storstein (1980), электрофизиологические изменения имеют отношение к антиаритмическому и токсическому, но не к кардиотоническому действию сердечных гликозидов (цит. по Cook L. et al., 1981). Наконец, обнаружено [Ford A. et al., 1979], что при длительном назначении СГ ингибирование Na+, К+-АТФ- азы в мембране эритроцитов исчезает. Происходят ли такие изменения в мембране миокарда — пока неясно [Andersson К. Е., 1981].
В. В. Гацура, А. Н. Кудрин (1983) на основании обсуждения собственных и литературных данных также приходят к заключению, что: а) есть диссоциация между инотропным действием сердечных гликозидов и торможением Na + , К+ -АТФазы и б) существуют два типа рецепторов для сердечных гликозидов, одни из этих рецепторов локализованы в СПР, в локусах, связывающих кальций. Блокирование этих локусов и увеличивает содержание активного кальция в цитоплазме. Эти авторы полагают, что в кардио- тоническом действии сердечных гликозидов имеет значение и их способность ингибировать активность дезаминазы, следствием чего является стабильность АТФ-актина.
Увеличение силы сокращений сердца, возникшее под влиянием сердечных гликозидов у больных с сердечной недостаточностью, сопровождается замедлением их частоты. У людей без слабости сердечной мышцы сердечные гликозиды брадикардию не вызывают. Урежение ритма в основном связано со стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва и к гипотал амическим структурам, регулирующим активность симпатической иннервации сердца. Рефлексы с барорецепторов потенцируются нейротропными эффектами сердечных гликозидов. Они сенситизируют барорецепторы каротидного синуса, и в афферентных волокнах, идущих от этих рецепторов, регистрируется учащение спонтанной импульсации. В результате активируется центр блуждающего нерва, возрастает импульсация по его афферентным волокнам, иннервирующим сердце, и увеличивается освобождение ацетилхолина из окончаний холинергических нервных волокон, т. е. возникает вагомиметический эффект [Gillis R. et al., 1975].
Табл.53
По выраженности положительного инотропного и отрицательного хронотропного действия сердечные гликозиды отличаются друг от друга (табл. 53). Допускают, что эти различия отчасти связаны с неодинаковым вмешательством сердечных гликозидов в функцию медиаторных систем. У части больных с сердечно-сосудистой патологией нарушена функция блуждающего нерва, у них брадикардия выражена в меньшей степени и связана только со снижением симпатической импульсации. У некоторых больных положительный инотропный эффект не сопровождается брадикардией вообще.
У детей до 3 лет с недостаточным развитием блуждающего нерва и с еще малым влиянием симпатической иннервации на синусовый узел брадикардия выражена в меньшей степени, чем у старших детей. Появление ее после введения сердечных гликозидов у детей раннего возраста нередко является уже признаком интоксикации. По А. А. Раугале (1968), урежение сокращений сердца у новорожденных допустимо до 100 в минуту, а у детей до 2 лет — до 90 в минуту.
Итак, сердечные гликозиды вызывают положительный инотропный и отрицательный хронотропный эффект. Работа сердца увеличивается, а затрата энергии на ее осуществление снижается, поскольку под влиянием сердечных гликозидов уменьшаются радиус желудочков и частота сокращений сердца в минуту. В этом и заключается положительное влияние сердечных гликозидов на энергетический баланс миокарда. В результате сохраняются и даже увеличиваются энергетические ресурсы в миокарде в форме гликогена, АТФ, необходимые и для улучшения сократительной деятельности сердца, и для синтетических процессов в нем, и для активности АТФазы миозина, Na+, К+-АТФазы мембраны, а также для АТФазы, участвующей в возврате кальция из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, т. е. для расслабления миокарда во время диастолы и устранения гиподиастолии.
Положительный инотропный и отрицательный хронотропный эффекты сердечных гликозидов могут привести к увеличению минутного объема, но не всегда. Эти вещества обладают способностью увеличивать освобождение катехоламинов, которые, стимулируя а-адренорецепторы артериол, повышают их резистентность, а следовательно, и постнагрузку (т. е. сопротивление, против которого сердце выбрасывает кровь). Этот сосудистый компонент в эффекте сердечных гликозидов препятствует купированию острой сердечной недостаточности струйным их введением: сужение сосудов возникает скорее, чем разовьется кардиотонический эффект [Schinz A. et al., 1977]. Известно, что сердечные гликозиды снижают миокардиальный кровоток и при однократном, и при длительном применении.
В связи со сказанным сердечные гликозиды могут оказаться малоэффективными при кардиогенном шоке, острой недостаточности левого желудочка (например, при инфаркте миокарда), легочном сердце. У таких больных они могут быть даже опасными, провоцируя развитие отека легких [Andersson К. Е., 1981].
Медленное насыщение организма сердечными гликозидами может несколько ослабить сосудистый компонент в их действии, тогда они увеличивают минутный объем сердца и объем циркулирующей крови в артериальном русле, что может повысить общее артериальное давление, особенно если оно было низким у больного с сердечной недостаточностью. Одновременно происходит разгрузка венозной части большого круга кровообращения и снижается венозное давление в нем. Это уменьшает приток крови к сердцу, его растяжение во время диастолы, а следовательно, и напряжение, которое необходимо производить мышце сердца для выталкивания крови из его полостей. В результате уменьшается остаточный объем крови, снижается ее давление на стенку желудочков во время диастолы, устраняется сдавление сосудов под эндокардом. Это косвенно улучшает кровоснабжение сердца, устраняет его ишемию. В результате обмен миокарда сдвигается в аэробную сторону и увеличивается образование АТФ.
Улучшение кровотока в большом круге кровообращения способствует разгрузке малого круга, снижению давления в его сосудах; при этом уменьшается опасность усиленной экссудации жидкости в просвет альвеол (т. е. отека легких) и улучшается газообмен. В результате в артериальной крови содержание кислорода возрастает, а углекислоты — снижается; исчезает цианоз, снижается возбудимость дыхательного и сосудодвигательного центров.
Это устраняет одышку у больных с тяжелой степенью сердечной недостаточности и снижает повышенное периферическое сопротивление сосудов. Дыхание у больного становится реже и глубже, нормализуется скорость кровотока. Это улучшает доставку кислорода тканям, ликвидирует в них гипоксию и метаболический ацидоз. У больного нормализуется сон, он становится спокойнее.
Улучшение гемодинамики, в частности уменьшение застоя в венах большого круга кровообращения, не только уменьшает образование отеков, но и способствует (в связи со снижением гидростатического давления) их рассасыванию. В почках увеличиваются фильтрация и образование первичной мочи. Улучшение гемодинамики устраняет избыточную секрецию альдостерона, ускоряется его метаболизм в печени. К тому же сердечные гликозиды являются антагонистами альдостерона. Все это вместе снижает активность альдостерона, т. е. его способность задерживать натрий и воду в организме, выводить калий. В результате у больных увеличиваются диурез, натрийурез и уменьшается потеря калия. Содержание последнего возрастает и во всем организме, и в миокарде, что положительно сказывается на его функции.
Синергисты сердечных гликозидов. У больных с гипокалиемией, а следовательно с гипокалигистией и внутриклеточным ацидозом, нередко сопровождаемым внеклеточным алкалозом, хорошими синергистами являются препараты калия, особенно в сочетании с веществами, способствующими его поступлению в клетки: инсулином, магнием, аспарагиновой кислотой и глюкозой. Поэтому у таких больных сердечные гликозиды хорошо, сочетать с поляризующей смесью (10 % раствор глюкозы — 10 мл на 1 кг массы тела — с 2 ЕД инсулина и 4 мл 7,5 % раствора калия хлорида на каждые 100 мл раствора глюкозы), вводимой внутривенно капельно. Эта смесь не меняет содержание сердечных гликозидов в миокарде, инфузия же инсулина с глюкозой без калия может снизить содержание калия в плазме и увеличить поступление гликозидов в миокард и скелетные мышцы. Панангин и аспаркам — смесь аспарагината калия и магния — не только способствуют устранению гипокалигистии, но и активируют энергетический метаболизм миокарда. Способствует накоплению калия в миокарде и дифенин, назначаемый через рот и парентерально.
У больных с гипокальциемией синергистами являются препараты кальция. Так, при острой гемодинамической и легочной недостаточности, особенно у хирургических больных, содержание ионов кальция в плазме резко снижено. Это приводит к гипокаль- цигистии, что еще больше ослабляет деятельность сердца и уменьшает эффект сердечных гликозидов. Во время ликвидации метаболического ацидоза введение натрия гидрокарбоната или трисамина может восстановить pH плазмы, но содержание ионов кальция останется ниже нормы. Поэтому для нормализации деятельности сердца у таких больных или для профилактики ее нарушений необходимо не только назначать сердечные гликозиды, но и корректировать содержание именно ионов кальция, а не общее содержание его в плазме. Следует, однако, подчеркнуть, что к введению препаратов кальция надо относиться с большой осторожностью, так как ион его является синергистом не только терапевтического, но и токсического действия сердечных гликозидов (см. ниже).
При повреждении клеточных мембран вследствие воспалительного и (или) аллергического процесса, например ревматизма, хорошими синергистами сердечных гликозидов являются глюкокортикоиды, а также витамин Е, нормализующие структуры мембран. Витамин Е и усиливает терапевтический эффект сердечных гликозидов и уменьшает их токсическое действие.
При нарушении энергетических ресурсов миокарда хорошими синергистами сердечных гликозидов являются глюкоза, ко- карбоксилаза, улучшающие использование углеводов в миокарде, кальция пантотенат, активирующий углеводный, жировой и белковый обмен в миокарде.
У больных со снижением анаболических процессов в миокарде синергистами сердечных гликозидов оказываются анаболические вещества: метилурацил, калия оротат, анаболические стероиды (неробол и пр.), инсулин, витамин Вб (пиридоксин), а также фолиевая кислота, цианокобаламин (витамин В12). К синергистам надо отнести и вазодилататоры, снижающие пре- и (или) постнагрузку на сердце и этим создающие более благоприятные условия для его деятельности.
Показания к применению сердечных гликозидов. Сердечные гликозиды назначаются во всех случаях сердечной недостаточности. При острой недостаточности, возникшей из-за декомпенсации пороков сердца, тяжелой пневмонии, различных отравлений (барбитуратами, другими снотворными, антидепрессантами и пр.), токсикозов инфекционного происхождения, шоков, коллапсов и пр., применяют сердечные гликозиды быстрого действия (строфантин, дигоксин).
В этих случаях доза препарата и путь его введения могут меняться. Назначая высокие дозы гликозида при тяжелой сердечной недостаточности, необходимо постоянно контролировать состояние ребенка (ЭКГ), чтобы не пропустить появление сердечных и внесердечных признаков интоксикации (см. ниже). Одновременно таким больным необходимо назначать поляризующую смесь и фуросемид (при I и III степенях сердечной недостаточности по 1 мг/кг 1—2 раза в день, а при III степени — 2—4 мг/кг одномоментно) [Цыбулькин Э. К-, 1977].
Если острая сердечная недостаточность была следствием вне- сердечной патологии (пневмония, токсикозы, шок и пр.), то после ее ликвидации необходимость в сердечных гликозидах либо исчезает, либо сохраняется еще на несколько дней. В таких случаях переходят на поддерживающие дозы сердечных гликозидов.
Если же сердечная недостаточность была результатом нарушения деятельности сердца из-за декомпенсации врожденных или приобретенных его пороков, ревматического поражения миокарда, то после ликвидации острого состояния сердечные гликозиды назначают либо постоянно (врожденные пороки), либо на продолжительный период времени. В этих случаях применяют длительно действующие сердечные гликозиды через рот. Для этой цели могут быть использованы дигитоксин, дигоксин, изоланид, новогалено- вые и галеновые препараты. Следует отметить, что у детей с пороками сердца, особенно врожденными, велика опасность возобновления сердечной недостаточности при снижении содержания сердечных гликозидов в организме и миокарде в основном из-за неадекватного увеличения поддерживающей дозы растущему ребенку. Во избежание этого явления мы предпочитаем назначать таким больным дигитоксин, а не быстро элиминирующие гликозиды. Сердечные гликозиды показаны также при некоторых формах сердечной аритмии.
Иногда сердечные гликозиды назначают и профилактически, для предотвращения развития сердечной недостаточности при патологических состояниях, вызывающих ее: пневмониях, токсикозах, некоторых отравлениях, тяжелой гипертензии различного происхождения, ревматическом поражении сердца, особенно в период обострения. Их применяют также у детей с дефектом меж- желудочковой перегородки. Устраняя у них сердечную недостаточность, гликозиды позволяют отложить оперативное лечение на более адекватный возраст ребенка, чем улучшают прогноз.
Противопоказания к назначению сердечных гликозидов. Относительные: резкая брадикардия, групповые экстрасистолы, значительная гипокалиемия и гиперкальциемия, выраженное нарушение атриовентрикулярной проводимости.
Абсолютные: интоксикация указанными препаратами. Гипертрофическая миокардиопатия, в том числе у новорожденных от матерей, страдающих сахарным диабетом [Fermont L. et al., 1980].
Интоксикация сердечными гликозидами. Передозировка сердечных гликозидов у детей встречается чаще, чем у взрослых. В какой-то степени это связано с тем, что начальные ее симптомы — потерю аппетита, небольшую тошноту и брадикардию (табл. 54) — заметить у детей труднее. Но основная причина более частых явлений передозировки — все еще продолжающееся применение более высоких доз (на 1 кг массы тела), неадекватный подбор поддерживающих доз, неправильный выбор препарата, особенно у детей с нарушениями функции почек.
Механизм токсического действия сердечных гликозидов и его признаки. Токсические эффекты сердечных гликозидов связаны как с их прямым влиянием на сердце, так и с нейротропным действием.
В сердце большие дозы гликозидов ингибируют мембранную Na+, К+-АТФазу, соединяясь с ней в участке, содержащем сульфгидрильные группы. Этим нарушается главная ее функция, т. е. удаление из клетки Na+, попавшего в нее в процессе возбуждения, и возврат К+, вышедшего из нее в момент реполяризации мембраны.
Развивающаяся гипокалигистия приводит к следующему: а) снижается поляризация клеточной мембраны (этому способствует и задержка Na+ внутри клетки), поэтому во время возбуждения величина деполяризации оказывается меньшей, что нарушает процесс сопряжения изменений потенциала мембраны с сокращением миофибрилл; б) снижается процесс синтеза гликогена, АТФ, белка; в) развивается внутриклеточный ацидоз, сопровождаемый внеклеточным алкалозом. Все эти явления ведут к постепенно нарастающей слабости сократительной деятельности сердца — гипосистолии. Снижение энергетических ресурсов миокарда нарушает и процесс активного удаления кальция из цитоплазмы (после завершения систолы) либо наружу через кальциевые каналы в клеточной мембране, либо во внутриклеточные места его депонирования. В результате миофибриллы расслабляются неполностью — возникает гиподиастолия. В желудочках повышается конечное диастолическое давление, нарушается кровоток под эндокардом, возникает ишемия миокарда. Частота сокращений не возрастает и не компенсирует снижение сердечного выброса. При тяжелой интоксикации вновь развиваются недостаточность кровообращения и все ее следствия: одышка, цианоз, гипоксия и пр.
В токсических дозах СГ более интенсивно влияют на атриовентрикулярный узел, что приводит к появлению блоков разной степени, вплоть до полной блокады. От токсических концентраций сердечных гликозидов возникает ингибирование Na+, К+ -АТФазы элементов проводящей системы, особенно в волокнах Пуркинье, в них меняется соотношение Са + + /К+- В результате в них появляется спонтанная деполяризация (характерная для автоматически функционирующих Р-клеток — синусового узла) и замедляется диастолическая деполяризация. Это и объясняет появление эктопических очагов возбуждения в желудочках, экстрасистолий. Их развитию способствует замедление ритма, позволяющее медленно развивающейся спонтанной деполяризации в волокнах Пуркинье достичь порогового уровня, приводящего к возникновению потенциала действия, распространяющегося на соседние мышечные волокна.
В младшем возрасте проводящая система миокарда менее чувствительна к сердечным гликозидам. Так, перфузия изолированных волокон Пуркинье токсическими концентрациями строфантина (оубаина, 2XW-7 М) на протяжении 25 мин приводит к появлению спонтанной деполяризации в волокнах взрослых собак в 10 из 12 опытов, у щенят 4—8 нед («подростков») — в 7 из 16 и ни в одном из 19 волокон от новорожденных щенят (1—7 дней) [Hordof A. et al., 1975].
От токсических доз в большей степени возникают нейротропные эффекты сердечных гликозидов. Некоторые авторы считают, что токсический эффект последних во многом зависит от воздействия их на ЦНС и периферические нервные образования. Так, неоднократно показано, что введение в строго ограниченные отделы головного мозга (вентромедиальные ядра гипоталамуса, ядра блуждающего нерва, ядра одиночного пути — nuclei solitarii) микроколичеств (20—40 мкг) сердечных гликозидов вызывает брадикардию, узловой ритм, А—V-блок, А—V-диссоциацию, желудочковую тахикардию, экстрасистолы, фибрилляцию желудочков и смерть. Перерезка спинного мозга или двусторонняя ваготомия устраняют токсические явления у животных с введенным сердечным гликозидом в названные отделы головного мозга.
Токсические дозы сердечных гликозидов вызывают интенсивный вагомиметический эффект, являющийся следствием и активации центров парасимпатической иннервации, и повышенного освобождения ацетилхолина из окончаний холинергических нервов. Это приводит к резкой брадикардии, нарушению проводимости, А—V-блокам разной степени, остановке сердца.
Повышение активности ацетилхолина в вегетативных ганглиях увеличивает активность симпатических нервных волокон [Weawer L. et al., 1976]. Очень большую роль в развитии токсических эффектов играет способность сердечных гликозидов увеличивать освобождение катехоламинов из адренергических волокон, снижать их возврат в пресинаптические окончания и, следовательно, повышать их активность, токсичность и даже извращать их влияние на сердце. На фоне токсических доз сердечных гликозидов норадреналин вызывает отрицательный инотропный эффект. Увеличение освобождения катехоламинов токсическими дозами сердечных гликозидов может быть причиной нарушения коронарного, мозгового, легочного кровообращения, возрастания содержания свободных жирных кислот. При интоксикации сердечными гликозидами снижается активность ферментов пентозофосфатного шунта и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, т. е. использование глюкозы тканями. И накопление СЖК, и снижение использования глюкозы ведут к дальнейшему ухудшению сократительной деятельности миокарда. О. Е. Колесова и соавт. (1982) обнаружили также и весьма существенное увеличение уровня гистамина в плазме крови: в начале интоксикации — на 23%, а на высоте его — на 63%. Авторы связывают это с повышением активности декарбоксилаз аминоксилот при гипоксии, в частности гистидиндекар- боксилазы.
Гистамин обладает способностью, активируя Ш-рецепторы, повышать возбудимость миокарда, способствуя возникновению аритмий.
Повышение концентрации катехоламинов и гистамина в миокарде усиливает влияние гликозидов на спонтанную деполяризацию, облегчает ее возникновение сразу во многих волокнах Пуркинье, что и является одной из причин возникновения фибрилляции желудочков. Истощение содержания катехоламинов в миокарде предварительным введением резерпина или подавление их влияния на p-адренорецепторы p-адренолитическими средствами резко ослабляет токсическое действие сердечных гликозидов [Генденштейн Э. И., Сернов Л. Н., 1981] и может ликвидировать фибрилляцию.
Малое влияние сердечных гликозидов на проводящую систему и, особенно, на волокна Пуркинье в младшем возрасте, как полагают G. Kelliher, J. Roberts (1976), и является следствием малой активности адренергических структур в сердце. Эти авторы показали, что у крольчат в возрасте до 3 нед токсические дозы строфантина (оубаина) практически не вызывают фибрилляции желудочков, и смерть от отравления им возникает из-за остановки сердца. После 3 нед в миокарде возрастает содержание норадреналина, и сердечные гликозиды начинают вызывать фибрилляцию желудочков.
Для детей первых месяцев жизни более типичны суправентри- кулярные аритмии. Начальными признаками интоксикации могут быть: синусовая аритмия с удлинением интервала Р—Q, вслед за которой возникают узловые или предсердные экстрасистолы, предсердная тахикардия, А—V-блок. Накопление больших концентраций сердечных гликозидов в миокарде приводит к кровоизлияниям в стенке коронарных сосудов, появлению в них вакуолярной дегенерации, фибриноидного некроза [Toske R. et al., 1976]. В младшем возрасте эти изменения в сосудах и в самом миокарде развиваются в меньшей степени, что отчасти объясняет более быстрое исчезновение признаков интоксикации у детей.
Внесердечные признаки интоксикации сердечными гликозидами отчасти связаны с ослаблением деятельности сердца (одышка, цианоз, отеки, уменьшение диуреза и пр.), а также с нейротропным их действием. Тошнота и рвота, типичные для детей старшего возраста и взрослых людей, являются следствием повышенной активности дофамина в триггерной зоне продолговатого мозга. Нарушение нормального соотношения медиаторов в ЦНС является причиной неврологических и психических нарушений. Псевдогаллюцинации, делириозные состояния (у взрослых) отмечают при передозировке сердечных гликозидов в 26% случаев. Фотофобию, нарушение цветоощущения, ухудшение зрения, появление шаров, колец, светящихся частиц в поле зрения отмечают почти 65% отравленных. В 6% случаев у таких больных обнаруживают типичные признаки ретробульбарного неврита. Могут развиться тяжелые неврологические расстройства — нарушения речи, судороги.
Ингибирование мембранной Na + , К+-АТФазы токсическими дозами сердечных гликозидов развивается и в других тканях, в частности в скелетных мышцах. Это нарушает возврат в них К+ и повышает его концентрацию в крови, приводя нередко к опасной гиперкалиемии. Показано, что у людей, справившихся с отравлением сердечными гликозидами, в плазме была концентрация калия 4,2 ммоль/л, а у погибших — 6,15 ммоль/л. Аналогичные изменения в ионном составе обнаруживают и в слюне.
Факторы, повышающие опасность применения сердечных гликозидов. Кумуляция сердечных гликозидов в организме может произойти при нарушении выделительной функции почек или ее недостаточности у недоношенных и доношенных детей в первые недели жизни (дигоксин). Существенное значение имеет нарушение желчевыделительной функции печени, в меньшей степени — ее детоксицирующей роли. Повышают токсичность и вещества, снижающие связывание дигитоксина (и дигоксина) белками плазмы крови.
Токсичность сердечных гликозидов возрастает при гиперкаль- циемии, так как кальций подобно высоким концентрациям сердечных гликозидов ингибирует мембранную Na + , К+-АТФазу, усиливая их токсический эффект. Поэтому все то, что предрасполагает к повышению концентрации кальция в плазме или его активности в миокарде, способствует и развитию токсического эффекта гликозидов (гипоксия, адреномиметики, ксантины).
Токсичность сердечных гликозидов резко возрастает при гипокалиемии, которая может развиться вследствие рвоты, поноса, повреждения тканей (ожоги, травмы и пр.), назначения глюкокортикоидов, ряда мочегонных. Калий препятствует взаимодействию сердечных гликозидов с мембранной АТФазой и угнетению ее последними, а также кальцием, препятствует их аритмогенному действию, но не снижает их положительный инотропный эффект [Schwartz А., 1976]. Он ограничивает поступление сердечных гликозидов в миокард. Поэтому при гипокалиемии захват миокардом сердечных гликозидов возрастает. Ишемия миокарда приводит к гипокалигистии, снижению содержания в нем магния; увеличивает концентрацию кальция и токсичность сердечных гликозидов. Воспалительные экссудативные изменения в миокарде повышают опасность этих средств. Гипомагниемия, развивающаяся после введения некоторых мочегонных, кортикостероидов, переливания больших количеств плазмозаменителей, не содержащих магний, искусственного кровообращения во время операции на открытом сердце, также увеличивает опасность сердечных гликозидов, так как при гипомагниемии нарушается транспорт калия в клетку, активируемый этим ионом.
Для предотвращения интоксикации сердечными гликозидами следует их правильно выбирать для данного больного, принимать меры для предотвращения гипокалиемии. Назначая сердечные гликозиды, следует предотвращать развитие гипомагниемии, гиперкальциемии, гипоксии. Очень опасно одновременно с ними вводить ксантины, катехоламины, У детей, получающих сердечные гликозиды, следует периодически регистрировать ЭКГ. При подозрении на интоксикацию можно определять содержание калия в слюне. Раннее выявление признаков интоксикации позволяет предотвратить появление тяжелых ее проявлений.
Борьба с интоксикацией сердечными гликозидами. Ребенку с признаками интоксикации сердечными гликозидами следует проводить одновременно сразу несколько мероприятий для снижения содержания этих веществ в организме, их влияния на миокард и устранения факторов, повышающих токсичность гликозидов.
Для ускорения выведения дигитоксина, дигоксина и других жирорастворимых гликозидов (введенных разными путями, в том числе и парентерально) назначают слабительное — вазелиновое (парафиновое) масло, препятствующее их всасыванию и реабсорбции из кишечника. Быстро снижает их содержание в крови холестирамин, образующий не всасывающиеся из кишечника комплексы с гликозидами. Для ускорения выведения следует назначить слабительные и поставить очистительную клизму. Ускорить выведение гликозидов почками можно назначением унитиола (1 мл 50 % раствора на 10 кг массы тела внутримышечно 2 раза в день), связывающего гликозиды своими сульфгидрильными группами. Форсирование диуреза, диализ, заменное переливание крови не увеличивают выведение сердечных гликозидов из организма [Wettrell G. et al., 1976], но устраняют гиперкалиемию, чем и улучшают состояние больного и прогноз. Одновременно необходимо устранять гипоксию, улучшать вентиляцию легких, при необходимости — производить оксигенотерапию. Введение атропина устраняет вагомиметический эффект сердечных гликозидов и уменьшает их аритмогенное действие. Хорошим антагонистом токсических эффектов сердечных гликозидов является дифенин. Его натриевую соль вводят через рот (по 0,1 г 3 раза в день) или внутривенно (в течение 1—5 мин по 2—6 мг на 1 кг массы тела). Он может устранить у больных А—V-блок, экстрасистолы, возникшие из-за передозировки сердечных гликозидов. Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что это его действие связано с предотвращением центральных эффектов сердечных гликозидов. Терапевтические же их эффекты дифенин не нарушает.
В качестве противоядий при интоксикации сердечными глико- зидами можно назначать трилон Б и натрия цитрат, связывающие кальций и снижающие его содержание в плазме и миокарде. Натрия цитрат вводят либо через рот в виде 2% раствора (по 20—50мл в зависимости от возраста ребенка), либо (в более тяжелых случаях) внутривенно капельно в тех же количествах. Трилон Б назначают только внутривенно капельно в дозе 70 мг/кг в 5% растворе глюкозы (в течение 3—4 ч). Натрия цитрат и трилон Б могут быстро ликвидировать токсические эффекты сердечных гликозидов, но, снижая содержание кальция в миокарде, они уменьшают и терапевтический эффект указанных лекарств.
При возникновении желудочковой тахикардии необходимо немедленно ввести внутривенно (З-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов: анаприлин (2—10 мг/кг) и верапамил (0,1—0,2 мг/кг). Они могут немедленно снизить или полностью устранить влияние катехоламинов и кальция на миокард, ликвидировать тяжелые нарушения ритма. Однако эти препараты ослабляют терапевтическое действие сердечных гликозидов.
Препараты калия при интоксикации сердечными гликозидами могут быть уже бесполезными и даже (при тяжелой передозировке) вредными, так как в плазме крови у таких больных и без того высокая концентрация калия. В данном случае полезными могут быть вещества, увеличивающие поступление калия в клетку,— инсулин, глюкоза, магния сульфат.
Абсолютно противопоказанными при интоксикации сердечными гликозидами являются хинидин, новокаинамид, снижающие возбудимость сердца. При А—V-блоке деятельность сердца поддерживается желудочковым автоматизмом и подавление его этими препаратами может привести к полной асистолии.
ГЛЮКАГОН
Глюкагон — гормон поджелудочной железы, обладающий антиаритмическим и кардиотоническим действием.
Механизм положительного инотропного действия глюкагона еще не совсем ясен, хотя известно, что он облегчает поступление кальция в клетку и этим повышает ее сократимость. Может быть, имеет значение активирование им аденилатциклазы (независимой от p-адреномиметиков).
К сожалению, эффект глюкагона очень короткий, его можно наблюдать практически лишь во время внутривенного вливания; вскоре после его прекращения эффект исчезает. Поэтому его применяют при острой сердечной недостаточности, не устраняемой сердечными гликозидами. Вливают его внутривенно капельно со скоростью 0,075—0,15 мг/(м2*мин) в 5% растворе глюкозы [Студеникин М. Я., Сербии В. И., 1984]. Кардиотонический эффект его ненадежен, так как он не всегда возникает. У больных с хронической сердечной недостаточностью реакция на него отсутствует [Andersson К. Е., 1981].
