МЗ: Медицина и Здоровье

Салицилаты (ацетилсалициловая кислота, натрия салицилат, метилсалицилат).

Для получения противовоспалительного эф­фекта необходима высокая концентрация салицилатов в крови, равная 30—35 мг в 100 мл. При ежедневном назначении ацетил­салициловой кислоты детям (3—14 лет) в дозе 50—70 мг на 1 кг массы тела в сутки постоянная концентрация на этом уровне возникает в крови к 5—7-му дню (в первые же дни она ко­леблется) . Суточную дозу обычно делят на 6 приемов. Более высо­кая доза— 100 мг/(кг-сут) —у половины детей к 5—7-му дню вызывает интоксикацию.

Для получения анальгетического и жаропонижающего эффекта дозы ацетилсалициловой кислоты должны быть меньше — 10—15 мг/(кг-сут). Следует, однако, отметить, что жаропони­жающий эффект ацетилсалициловой кислоты относительно не­большой, а у натрия салицилата — еще меньше.

Обычно салицилаты всасываются из желудочно-кишечного тракта не полностью, в связи с чем задерживаются в нем и дли­тельно воздействуют на слизистую оболочку. У разных людей вса­сывание происходит в разной степени, и от одной и той же дозы в крови могут быть разные концентрации. Салицилаты начинают всасываться уже в желудке, особенно при наличии в нем кислой среды, например после еды. Щелочная среда задерживает их вса­сывание, поэтому одновременный прием щелочных препаратов (сода) или жидкостей (боржом) препятствует их усвоению в же­лудке, но ускоряет раскрытие пилорического сфинктера и поступ­ление препаратов в кишечник. Из прямой кишки ацетилсалици­ловая кислота, введенная в форме свечей, всасывается хуже, чем после приема через рот, и в плазме крови создается меньшая концентрация.

Метилсалицилат, в отличие от других препаратов этой группы, используют местно, втирая в кожу пораженного сустава. Однако и при таком способе применения салицилат быстро всасы­вается, и через 15—20 мин в крови детей может возникнуть доста­точно высокая концентрация. Описаны даже случаи интоксикации детей от бесконтрольного втирания этого препарата в кожу.

Всосавшийся салицилат циркулирует в крови частично в свя­занном с альбумином виде. Происходит ацетилирование этого бел­ка, что снижает его способность связывать другие лекарственные вещества. Через сосудистую стенку в ткани попадают только неионизированные молекулы салицилата. Их процент воз­растает при сдвиге pH в кислую сторону и снижается при щелоч­ных его величинах. В связи с этим при наличии ацидоза салицилат поступает в ткани, в том числе и в ЦНС, скорее создавая в послед­ней, в частности в тканях продолговатого мозга, более высокие, нередко токсические концентрации. Поэтому применение салици- латов у детей, находящихся в состоянии ацидоза (из-за гипертер­мии, обезвоживания и пр.), опасно, так как они легко вызывают интоксикацию после приема обычных доз.

В организме салицилат подвергается биотрансформации, прев­ращаясь в парные соединения с глюкуроновой кислотой или с гли­цином. В раннем возрасте эти процессы происходят медленнее, чем у взрослых. Период полувыведения салицилатов из организма взрослых — 2,5—5,8 ч, а у детей 1—3 лет—несколько дольше. При введении высоких доз и особенно при интоксикации, когда нарушается функция печени, период полувыведения салицилата из организма возрастает до 20—30 ч [Done A. et al., 1979].

Ацетилсалициловую кислоту и несколько реже — натрия са­лицилат педиатры применяют для лечения ревматизма. Они осо­бенно эффективны при поражении суставов, но вызывают четкий эффект и при ревмокардите, особенно в сочетании с глюкокортикоидами. Изолированно натрия салицилат применяют в суточ­ной дозе 0,5 г на год жизни (но не более 5—6 г); ацетилсалицило­вую кислоту — в суточной дозе 0,15—0,2 г на год жизни (но не более 2 г) в течение месяца, до явного снижения активности ревма­тического процесса, затем ‘/г—¹ /з указанной дозы — еще в тече­ние 1 */г—2 мес в санаторных или домашних условиях.

Салицилаты, кроме того, достаточно широко применяют при воспалении легких, верхних дыхательных путей и некоторых дру­гих заболеваниях. Обнаружено, что ацетилсалициловая кислота вызывает хороший терапевтический эффект у некоторых детей с так называемой «диареей ползунков», связанной с повышенным уровнем nFF2a в плазме крови [Dodge J. et al., 1981].

Салицилаты интенсивно замедляют свертывание крови. Это свойство начали использовать для лечения и профилактики диссе­минированного внутрисосудистого свертывания крови. У детей же с нормальным свертыванием крови применение сали­цилатов может вызвать геморрагический синдром. Чем моложе ребенок, тем больше опасность такого осложнения, особенно она велика у новорожденных. Геморрагии могут отмечаться у детей, к которым препарат попал через плаценту от матери. В отличие от многих других лекарств, при введении беременной женщине сали­цилатов в крови плода создается большая их концентрация, чем в крови матери. У новорожденных, родившихся у матерей, полу­чавших салицилаты перед родами, названные препараты длитель­но находятся в организме, и у них отмечается более интенсивная мелена. У таких детей чаще встречаются опасные для жизни кровотечения из пуповины, кровоизлияния в мозг, периорбиталь- ные кровоизлияния и пр.

Из сказанного следует, что назначение салицилатов беремен­ным женщинам, особенно перед родами, противопоказано.

Геморрагии после приема салицилатов могут быть в любом возрасте, но у детей до 1 года они наиболее опасны. Поэтому грудным детям эти препараты лучше не назначать. При подозре­нии на начинающееся нарушение свертывания крови необходимо назначать витамин К-

Из других осложнений, вызываемых салицилатами, следует отметить задержку натрийуреза и диуреза (отеки), провокацию приступов бронхиальной астмы, возникновение астматических при­падков (даже у детей, не страдающих бронхиальной астмой).

Производные пиразолона. К ним относятся амидопирин (пира­мидон), анальгин, бутадион. Эти вещества быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, особенно при приеме до еды. Чем меньше кислотность желудочного сока, тем скорее происхо­дит всасывание, в связи с чем оно ускоряется запиванием щелоч­ными растворами.

Препараты хорошо всасываются и из прямой кишки; их доза для ректального введения должна быть равной дозе, назначаемой через рот, а у ослабленных детей — даже несколько меньше ее. Амидопирин и анальгин можно назначать не только через рот, но и внутримышечно, а иногда и внутривенно. Эффект после инъекции развивается скорее, так как препараты быстро попадают в ЦНС. Это используют при лечении опасных гипертермий.

В печени амидопирин и анальгин подвергаются окислитель­ному дезаминированию. В младшем возрасте этот процесс проис­ходит медленнее, чем у взрослых. Поэтому период сывороточной полужизни амидопирина у новорожденных — 30—40 ч, а у взрос­лых— 2—4 ч [Rarie A., Tomson G., 1980]. При слишком частых приемах (чаще 4 раз в сутки) у ребенка может произойти их кумуляция и возникнуть интоксикация. У детей с заболеваниями печени и/или почек оба препарата задерживаются на более дли­тельный срок.

Применяют амидопирин и анальгин для получения всех четырех эффектов, свойственных препаратам обсуждаемой группы. Жаро­понижающий и анальгетический эффекты развиваются через 1-2 ч, противовоспалительный — через 1—3 дня, а десенсибили­зирующий— через 2—4 мес. Для закрепления противовоспали­тельного эффекта и достижения десенсибилизации препараты при­ходится назначать длительно. При этом может проявиться неже­лательное их действие. Оба, особенно амидопирин, уменьшают диу­рез, задерживая выведение не только воды и натрия, но и токсинов. Поэтому при токсикозах инфекционного происхождения и лихо­радке, возникающей при различных интоксикациях у детей, эти препараты с противовоспалительной и десенсибилизирующей целью лучше не назначать. При длительном применении амидопи­рина может развиться лейкопения и даже агранулоцитоз аллерги­ческого происхождения. Поэтому у больных, получающих препа­рат на протяжении длительного времени, необходимо периодичес­ки проверять кровь и при уменьшении числа нейтрофилов препа­рат следует отменить. В высоких дозах вызывает некротические изменения в паренхиме почек.

При передозировке амидопирина (или отравлении) у ребенка развиваются тяжелые тонико-клонические судороги, ухудшается работа сердца, падает артериальное давление, может возникнуть отек легких. Описаны тяжелые отравления детей в возрасте 1—3 лет после приема 1,0—1,5 г амидопирина, особенно при паренте­ральном и ректальном введении. Доза 2 г амидопирина (а в отдель­ных случаях и меньше) может быть смертельной для детей до 3—5 лет. Поэтому к применению амидопирина надо относиться осторожно, не превышая допустимой дозы (табл. 24) и при обыч­ной лихорадочной температуре не вводя чаще чем через 6 ч. Осто­рожность нужна и при назначении анальгина, хотя он и не вызыва­ет судорог в обычных дозах.

Табл.24

Бутадион (фенилбутазон) тоже вызывает все свойственные НПВС эффекты, но применяют его в основном в качестве противо­воспалительного средства. Преимущественно он угнетает экссуда­тивную фазу воспаления, но отчасти подавляет и пролиферативный процесс, в том числе образование гранулем. Наиболее эффективен бутадион при воспалительном поражении внесуставных мягких тканей (бурсит, тендинит, капсулит, синовит) как ревматического, так и неревматического происхождения. С успехом его применяют при лечении первичного фиброзита, тромбофлебитов, в том числе геморроидальных вен, перикардитов и пр. Хороший эффект обна­ружен при анкилозирующем спондилите.

Назначают бутадион преимущественно через рот. Он сравни­тельно быстро и полно (95%) всасывается. При ректальном введе­нии усваивается лишь 50% его дозы. Препарат в плазме крови на 90% связан с белками. Элиминация его происходит и путем био- трансформации в печени, и путем экскреции почками. Период полу­жизни препарата — 60—80 ч, поэтому его можно вводить 1 раз в сутки, но можно разделить суточную дозу на 4—6 приемов.

Педиатры редко применяют бутадион, так как он вызывает тяжелые осложнения, в частности нарушение функции желудочно- кишечного тракта. Изъязвления слизистой оболочки желудка могут быть более выраженными, чем от других НПВС, так как бутадион нарушает регенерацию ткани и синтез белков ее клеток. Как и другие препараты этой группы, он может привести к задерж­ке жидкости, нарушениям кроветворения. При введении больших доз, особенно при длительном назначении, он нарушает функцию печени и других органов, в частности сердца и почек. Его не реко­мендуют назначать детям дольше 5—7 дней. Бутадион противо­показан детям с язвенной болезнью, гастритами.

Бутадион в небольших дозах может активировать обезврежи­вающую функцию печени, что пытались использовать для лечения гипербилирубинемий у новорожденных. Но применение по назван­ному показанию не нашло распространения.

Индометацин (индоцид, метиндол) вызывает все 4 эффекта, свойственные НПВС, по активности значительно превышая другие средства данной группы. Он хорошо, но сравнительно медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема через рот максимальная концентрация в плазме крови возникает через 4—5 ч. И все же у недоношенных биодоступность его при внутри­венном введении выше (в 6,5 раза), чем после приема через рот [Bhat R. et al., 1979]. Полупериод выведения индометацина из организма взрослых и детей старшего возраста колеблется от 2 до 11 ч, но у недоношенных детей он значительно дольше и зависит как от гестационного, так и постнатального возраста: например, у недоношенных в постнатальном возрасте до 1 нед он равен 27,6ч=8,7 ч, а в возрасте после 1 нед — 18,54=6,5 ч [Thalji A. et al.,]. Следует учесть, что индометацин может угнетать обезвре­живающую функцию печени, что особенно сказывается при дли­тельном его применении. Этим он нарушает свою собственную биотрансформацию, удлиняет пребывание в организме и способ­ствует возникновению побочных эффектов. При одновременном назначении пробона, слабого анальгетика, активирующего функ­цию печени, количество и интенсивность поражений слизистой оболочки желудка от приема индометацина снижается [Sebestyen G. et al., 1983].

У индометацина сильное анальгетическое действие. У больного ревматизмом боли начинают уменьшаться через 2—4 ч после его приема, значительно подавляются через 1—2 сут и полностью исче­зают через 8—10 сут. В качестве анальгетического и жаропони­жающего средства индометацин применяют при самых разнооб­разных заболеваниях, в том числе при болезни Ходжкина, болезни Шенлейна—Геноха, миелолейкозе, лимфолейкозе и пр. Он дает от­личные и хорошие результаты (через 14—16 нед) у 90% больных невралгиями и радикулитами.

Индометацин подавляет экссудативную и особенно пролиферативную фазы воспаления, в том числе гранулемообразование. Поэ­тому его используют как при экссудативных формах воспаления различной локализации (тендовагинит, фиброзит, ирит, склерит), так и при воспалениях, сопровождаемых дегенеративными измене­ниями в суставах,— деформирующем остеоартрозе, псориатиче- ской артропатии, подагре, при коллагенозах — диссеминирован­ной красной волчанке, склеродермии, узелковом периартериите, дерматомиозите и пр.

При лечении им детей с ревматизмом боли исчезают, как уже сказано, быстро; на второй неделе начинается улучшение общего состояния, исчезают скованность суставов, припухлость и осталь­ные клинические и лабораторные проявления заболевания.

Хорошие результаты получены от применения индометацина у группы детей (4—13 лет) с воспалительными заболеваниями почек. После 1—6 мес назначения препарата в дозе 2—3 мг/(кг- сут) выявлен хороший лечебный эффект у всех больных, в том числе у детей с почечной патологией, не поддававшейся лечению другими средствами. Индометацин оказался эффективным и при хроническом гломерулонефрите. Здесь, вероятно, имеет значение не только его противовоспалительное и десенсибилизирующее действие, но и способность ингибировать систему комплемента.

Индометацин является препаратом выбора при ревматоидном артрите. Назначают его детям (2—15 лет) в начальной дозе 12,5—25 мг в сутки, иногда ректально, но преимущественно в кап­сулах через рот. Постепенно дозу увеличивают—каждые 7—10 дней на 25 мг (обычно ее доводят до 75—100 мг в сутки) до получе­ния терапевтического эффекта. На 2-й неделе обычно начинается улучшение в состоянии больных, к концу 5-й недели многие кли­нические и лабораторные признаки активного процесса исчезают.

Исходя из способности индометацина угнетать выделительную функцию почек, его начали применять при лечении детей с цисти- нозной нефропатией. Так, G. Haycock и соавт. (1982) применили его в дозе 3 мг/(кг-сут) у трех детей 9—18 мес. У всех улучшилось самочувствие, снизились полиурия и полидипсия. У всех детей увеличилась реабсорбция натрия в проксимальных канальцах и снизился клиренс свободной воды и выделение натрия в дисталь­ных канальцах. У всех нормализовался уровень натрия и калия в плазме крови.

Полной нормализации функции почек все же не возникло, но прекратилось прогрессирование процесса.

Индометацин назначают для консервативного лечения недоно­шенных новорожденных детей с функционирующим артериальным протоком, когда у них имеет место лево-правый шунт, т. е. ток кро­ви направляется из аорты в легочную артерию. 3. А. Таточенко и соавт. (1981) считают, что этот метод более применим у недоно­шенных, чем хирургическое лечение, представляющее больший риск для жизни ребенка. При шунтировании крови справа—налево, т. е. из легочной артерии в аорту (персистируюхцая фетальная циркуляция) индометацин противопоказан [Маркова И. В., Шабалов Н. П., 1984]. Наибольший эффект от назначения индомета­цина возникает у детей с гестационным возрастом 28—34 нед, когда в артериальном протоке наибольшие содержание и актив­ность простагландинов, которые и прямо расслабляют его гладкую мускулатуру, и тормозят освобождение катехоламинов из оконча­ний симпатических волокон, иннервирующих этот сосуд. К концу внутриутробной жизни симпатическая иннервация сосуда исчезает [McCarthy J. et al., 1978], снижается и образование простогландинов, т. е. исчезают субстраты, на которые могут влиять индомета­цин и подобные ему препараты. Чем скорее после рождения назна­чен индометацин, тем лучше будет достигнут эффект, т. е. закрытие артериального протока. Лучше всего это происходит при введении препарата в первые 2—3 сут и хуже, если препарат назначают после 10 дней жизни, когда у ребенка уже возникает сердеч­ная недостаточность [Neal W., Mullett М., 1982]. Так, R. Lindemann и соавт. (1982) начали применять индометацин лишь через 15,6 дня после рождения, и терапевтический эффект возник только у 4 из 10 детей, получавших препарат через рот, и у 1 из 6, полу­чавших его внутривенно. Если же индометацин назначают в пер­вые 2—3 сут после рождения, то эффективность — 85—90% [Yeh Т. et al., 1981; Harris J. et al., 1982; Kaapa P. et al., 1983; Rudd P. et al., 1983, и др.]. Спонтанное закрытие протока за это время может произойти в 22% случаев [Yeh Т. et al., 1981].

Чем скорее прекратится функция открытого артериального про­тока, тем лучше прогноз для ребенка, так как скорее исчезает ретро­градный диастолический кровоток в аорте и в сосудах мозга, нару­шающий его кровоснабжение, предрасполагающий к ишемии и внутрижелудочковым кровоизлияниям. Раннее закрытие арте­риального протока снижает и частоту развития у детей бронхо­легочной дисплазии [Merritt Т. et al., 1981].

Для получения терапевтического эффекта очень важна адек­ватная концентрация индометацина в плазме крови. Она должна быть не меньше 250 нг/мл. [Brash A. et al., 1981], а по мнению R. Mrongovius и соавт. (1982) —в пределах от 600 до 1330 нг/мл. При концентрации же около 50 нг/мл индометацин недостаточно ингибирует синтез простагландинов и артериальный проток вновь открывается [Brash A. et al., 1981]. Существенное значение имеют и индивидуальные особенности в реакции на индометацин, поэтому R. Mrongovius и др. (1982) считают необходимым индивидуали­зировать дозы. S. Petersen и др. (1981) обнаружили, что через 15 мин после внутривенного введения 0,2 мг/кг индометацина в плазме крови недоношенных новорожденных содержится 1314 =Ь 289 нг/мл, через 1 ч — 970 + 364, через 6 ч — 718± 310 и через 24 ч — 388±283 нг/мл, т. е. концентрации, достаточные для полу­чения терапевтического эффекта.

Лучшие результаты наблюдают при введении индометацина внутривенно, так как при этом в плазме крови возникают более высокие концентрации. Так, F. Marshal и др. (1981) обнаружили после введения одинаковой дозы индометацина внутривенно и че­рез рот концентрацию его в плазме, равную 2269±786 и 690±393 нг/мл соответственно, что подтверждает наблюдения R. Bhat и соавт. (1979) о недостаточном биоусвоении индометацина из желу­дочно-кишечного тракта недоношенных новорожденных детей. Поэтому назначение препарата через рот обычно дает менее чет­кий терапевтический эффект. Так, Н. Frisch и соавт. (1982) отмети­ли закрытие артериального протока у 13 из 14 детей, получавших индометацин внутривенно, и у 2 из 4, получавших его через рот. К тому же прием его через рот у значительного процента детей сопровождается рвотой, рефлюксом желчи в желудок, вздутием живота, симптомами энтероколита. Но некоторые авторы сообща­ют о хороших результатах назначения его и через рот. Так, R. Yanagi и соавт. (1981), назначая индометацин в однократной дозе 0,2 мг/кг через зонд в желудок 3 раза с интервалом в 3 ч (а не в 24 ч, как обычно), получили терапевтический эффект в 85%.

Для приема через рот индометацин суспендируют в карбоксиметилцеллюлозе с водой или в сиропе. В 1 мл суспензии должно содержаться 0,2 мг вещества. Большинство педиатров вводят ин­дометацин внутривенно в дозе 0,2 мг/кг (Merritt Т. et al., 1981; Petersen S. et al., 1981] или 0,3 мг/кг [Betkerur M. et al., 1981; Yeh T. et al., 1983]. Закрытие протока при этом происходит в тече­ние первых суток, обычно через 6—8 ч. При отсутствии эффекта введение препарата повторяют 2 или 3 раза с интервалами между введениями 24 ч.

Закрытие протока прекращает шунтирование крови, снижает нагрузку на сердце, выброс крови из сердца, определяемый эхо­кардиографически. Так, D. Alverson и соавт. (1983) зарегистриро­вали до закрытия протока у недоношенного новорожденного вели­чину сердечного выброса, равную 343d=16 мл/(мин*кг), а после успешной терапии — 252±17 (в норме 232±8,2) мл/(мин*кг).

Период полувыведения индометацина из организма недоношен­ного новорожденного, по данным разных авторов, колеблется от 20 ч [Petersen S. et al., 1981] до 33,9+11,7 ч при внутривенном введении и составляет 40,3± 12,2 при приеме через рот [Mar­shal F. et al., 1981]. Имеет значение и степень недоношенности ребенка: чем она больше, тем больше период полувыведения [Bhat R. et al., 1979], и постнатальный возраст: чем он больше, тем меньше этот период, а клиренс — больше [Thalji A. et al., 1980; Petersen S. et al., 1981].

Помимо отмеченного выше нарушения функции желудочно-кишечного тракта, преимущественно наблюдаемого при назначении индометацина через рот, препарат может вызвать и другие нежела­тельные эффекты. Блокируя образование в почках ПГ, имеющих особо важное значение для кровоснабжения органа у новорожден­ных, индометацин ограничивает диурез, экскрецию мочевины, натрия, воды [Betkerur М. et al., 1981], что приводит к гипонатрие- мии, увеличению объема циркулирующей крови и нагрузки на серд­це, появлению отеков, повышению уровня креатинина в плазме крови. Для предотвращения этого осложнения Т. Yeh и соавт. непосредственно перед внутривенным введением индомета­цина (недоношенному новорожденному с открытым артериальным протоком) назначали фуросемид. При этом авторы не обнаружили изменений в выделительной функции почек (задержки жидкости, солей), а терапевтический эффект индометацина не изменился. Введение фуросемида после индометацина часто оказывается не­эффективным, так как это мочегонное увеличивает диурез отчасти за счет активизации образования ПГ в почках, а индометацин препятствует этому. Некоторые авторы [Sevberth Н. et al., 1983] отмечают, что и фуросемид может снизить эффект индометацина и при его применении чаще происходит повторное раскрытие артериального протока, закрывающегося сразу после введения индометацина.

Каких-либо других осложнений при использовании индомета­цина у недоношенных новорожденных пока не обнаружено. Было подозрение на увеличение случаев ретинопатий при его назначе­нии, но это не подтвердилось. По наблюдениям Т. Yeh и соавт., у детей, получавших индометацин, ретинопатия возникла в 2 из 24 случаев, а в контрольной группе — у 6 из 23 детей. Про­слежено психическое и неврологическое развитие детей, получав­ших индометацин в период новорожденности, и тоже не обнаруже­но отличий по сравнению с контрольной группой детей, имевших аналогичное состояние сразу после рождения [Yeh Т. et al., 1982 ; Merritt Т. et al., 1982].

Индометацин назначают беременным женщинам с преждевре­менно начавшимися родами, так как он блокирует образование ПГ и этим прекращает сокращения матки. К сожалению, индоме­тацин проникает через плаценту к плоду и может вызвать у него сужение артериального протока. Если это произойдет, то нарушит­ся нормальная гемодинамика у плода. При полном закрытии протока наступает внутриутробная гибель плода, а при сужении его просвета происходит гиперплазия и гипертрофия гладкой мускулатуры легочных сосудов, и после рождения у таких детей отмечают гипертензию в сосудах малого круга, отрицательно ска­зывающуюся на гемодинамике и деятельности сердца ребенка. Поэтому пока не будут отработаны дозы и режим введения индо­метацина таким женщинам, от его применения для подавления преждевременных родов следует воздержаться.

При длительном назначении индометацина (по поводу, напри­мер, ревматоидного артрита) могут возникнуть серьезные ослож­нения, преимущественно нарушения функции желудочно-кишеч­ного тракта. Особенно часто они появляются у детей до 7 лет. У ребенка возникают боли в животе, рвота, понос, кишечные крово­течения, иногда даже пептические язвы желудка. Кроме того, могут быть расстройства функции ЦНС: головная боль, голово­кружение, нарушение сна, рвота. Отмечены случаи нарушения кроветворения. После отмены индометацина большинство вызван­ных им осложнений быстро исчезает.

Обилие осложнений ограничивает использование индометаци­на у детей. Поэтому его назначают при тяжелых воспалительных заболеваниях, не поддающихся лечению другими НПВС.

Производные парааминофенола фенацетин и парацетамол (ацетаминофен) вызывают отчетливые жаропонижающий и аналь- гетический эффекты, но на воспаление и аллергизацию практи­чески не влияют.

Парацетамол все шире применяют у детей разного возрас­та, включая новорожденных. Обычная его разовая доза—10— 15 мг/кг. Вводят его через рот не менее 4 раз в сутки. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, и через 15—30 мин возникает анальгетический эффект, а максимальная концентрация в плазме крови определяется через 30—120 мин. Длится эффект 2—3 ч, а период полужизни — 1—3 ч. В печени парацетамол под­вергается метаболическим превращениям. R. Miller и соавт. (1976) проследили качественные изменения в матаболизме препарата, происходящие в зависимости от возраста ребенка. У новорожден­ных преобладает образование сульфата парацетамола, а у взрос­лых— его глюкуронида. Взрослый тип метаболизма препарата обнаружен только к 12 годам, хотя суммарное количество метабо­литов во всех возрастах примерно одинаково. Однако у ново­рожденных и неизмененный парацетамол, и его метаболиты выво­дятся почками несколько медленнее, чем у детей 3—12 лет и взрос­лых. Поэтому период полувыведения препарата из организма ново­рожденного примерно 3,5 + 0,85 ч, а у взрослых— 1,9 +2,2 ч.

Совместное введение парацетамола с ацетилсалициловой кис­лотой вызывает более четкий и, самое главное, более длительный жаропонижающий эффект.

И фенацетин, и парацетамол в обычных дозах малотоксичны. Иногда плохо очищенный фенацетин вызывает явление метгемо- глобинемии, наиболее опасной у детей периода новорожденности, фетальный гемоглобин которых легко окисляется, а метгемогло- бинредуктаза в эритроцитах практически отсутствует. Часть пара­цетамола превращается в токсические матаболиты [Savides М., Oehme F., 1983], которые при длительном назначении препарата могут кумулироваться в организме и повреждать функцию печени и почек. Особенно выражены гепатотоксические и нефротоксические эффекты при передозировке и интоксикации парацетамо­лом. Одновременное назначение средств, увеличивающих био­трансформацию парацетамола в печени, например фенобарбитала, увеличивает его повреждающее влияние на печень и почки. Вместе с тем ацетилцистеин, цистеин, цистеамин, проникающие в гепато- циты, уменьшают тяжесть некротических изменений в печени. Это используют при оказании помощи ребенку с передозировкой препарата. Наилучший эффект вызывает ацетилцистеин (мукомист, мукосолвин) [Savides М., Oehme F., 1983], назначаемый внутривенно или через рот.

Мефенамовая кислота вызывает все четыре эффекта, свойст­венные НПВС. Опыт ее применения у детей еще небольшой. Отме­чают, что она дает четкий жаропонижающий эффект, который при введении через рот в дозе 4 мг/кг превышает такое же действие ацетилсалициловой кислоты и парацетамола, но равен эффекту амидопирина [Simila S. et al., 1977]. В этой дозе мефенамовая кислота не влияет на свертывание крови, поэтому ее можно назна­чать детям с геморрагическими явлениями. Ректальное введение препарата менее эффективно. Для получения противовоспали­тельного эффекта необходимы более высокие дозы препарата (12,5 мг/кг). Побочные эффекты, возникающие при использовании мефенамовой кислоты, в основном заключаются в нарушении функции желудочно-кишечного тракта.

Производные фенилпропионовой кислоты.

Ибупрофен (бруфен) —один из новых препаратов, вошедших в медицинскую практику. Он вызывает отчетливый анальгетический эффект, и его широко используют для устранения боли, возникающей после удаления зубов и других небольших хирургических операций, а также при болях, возникающих из-за воспаления. Противовос­палительное действие у него слабее, чем у индометацина, и его в основном назначают в качестве анальгетического средства у больных с артрозами в период обострения. Назначают его через рот: детям до 7 лет — по 100 мг 2 раза в день, детям 8—12 лет — по 200 мг 2 раза в день, старше 12 лет — по 200 мг 3 раза в день. Продолжительность курса лечения — 2—4 нед.

Ибупрофен хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, особенно натощак, поэтому его рекомендуют принимать до еды, запивая водой. В плазме крови он на 99% связан с альбу­минами, в печени подвергается химическим превращениям, где образуются два его неактивных метаболита. С мочой выводится около 60% введенной дозы; предполагают, что значительный его процент выводится с желчью.

Ибупрофен характеризуется малой токсичностью. Основные осложнения — диспепсические явления, рвота, головная боль, головокружение. На функцию печени ибупрофен не влияет. Другие препараты, относящиеся к нестероидным противовоспалительным средствам, не меняют его метаболизма.

Напроксен начали назначать детям в качестве жаропони­жающего средства. В дозе 7,5 мг/кг он вызывает более длительный жаропонижающий эффект (до 10 ч), чем ацетилсалициловая кислота (4—6 ч) [Cashman Т. et al., 1979].

Как противовоспалительное средство его назначают в началь­ной суточной дозе 10—20 мг/кг, а затем (через 2—3 дня) перехо­дят на поддерживающую дозу 5—10 мг/кг в сутки [Dittmer А., Seipelt S., 1984].

К числу препаратов нового класса НПВС — оксикамов — от­носится пироксикам (фелден). Он по многим показателям похож на других представителей этой группы средств, но отли­чается от них большей длительностью действия. Пироксикам хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, выводится с желчью в кишечник и участвует в энтерогепатической циркуляции, чем поддерживает свой уровень в плазме крови; постепенно печень извлекает его из крови, и в ней он подвергается биотрансформации, превращаясь в неактивный метаболит. Полупериод его жизни в организме—1,5—2 дня. По интенсивности эффекта у больных с ревматоидным артритом пироксикам равен или превышает эффек­тивность индометацина и бруфена, а при лечении анкилозирующе- го спондилита, остеоартроза его эффективность равна таковой других нестероидных противовоспалительных средств. Доза для детей — 0,5—1 мг/кг [Dittmer A., Seipelt S., 1984].

Из осложнений, возникающих при назначении пироксикама, отмечают диспепсию, тошноту, иногда геморрагии. Он противо­показан больным с бронхиальной астмой, у которых прием ацетил­салициловой кислоты вызывает бронхоспазм.

Вольтарен (диклофенак) только начинают применять у детей. Вводят его через рот в суточной дозе 1 мг/кг, разделенной на 3 приема. Через 2—3 дня переходят на поддерживающую дозу 0,3— 0,8 мг/(кг-сут).

« ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ||| МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ »