МЗ: Медицина и Здоровье

М-холинолитики — препараты группы атропина. Их делят на третичные (атропин, скополамин, гоматропин, платифиллин) и четвертичные (метацин, пирензепин-гастрозепин, ипратропия бро­мид—атровент) препараты.

Препараты группы атропина блокируют М-холинорецеп- торы в постсинаптических структурах, устраняя или ослабляя их возбуждение ацетилхолином, а также тормозные М-холинорецепторы на пресинаптических окончаниях как холинергических, так и адренергических вегетативных волокон. Следствием блокады пресинаптических рецепторов является увеличенное освобождение ацетилхолина (из холинергических) или катехоламинов (из адре­нергических) нервных окончаний. Практическое значение это мо­жет иметь при назначении малых доз атропина, неспособных соз­дать концентрации, блокирующие постсинаптические М-холинорецепторы. В этих условиях атропин может усугублять брадикардию у детей любого возраста, в том числе и у недоношенных детей, ро­дившихся в гипоксии. Поэтому атропин и препараты его группы всегда следует назначать в полной терапевтической дозе, соответ­ствующей возрасту (табл. 9).

Таблица 9. Средние разовые дозы М-холинолитиков [Долецкий С. Я. и др., 1977]

	Атропин, метацин		Скополамин		Платифиллин
Возраст		Доза на 1 кг массы тела
	мг	мл 0,1 % раствора	мг	мл 0,05% раствора	мг	мл 0,2 % раствора
Новорожденные	0,018	0,018	0,009	0,018	0,035	0,0175
и грудные 1—5 лет	0,016	0,016	0,008	0,016	0,030	0,015
6—10 лет	0,014	0,014	0,007	0,014	0,025	0,0125
11 —14 лет	0,012	0,012	0,006	0,012	0,020	0,01

Постсинаптические М-холинорецепторы в разных тканях ха­рактеризуются неодинаковой чувствительностью и к самому атро­пину, и к другим М-холинолитикам. Легче всего атропин снижает секрецию слюнных, бронхиальных желез; расширение зрачка, рас­слабление цилиарной мышцы и учащение сокращений сердца воз­никают уже от больших его доз; еще большие дозы снижают тонус гладких мышц мочевого пузыря, кишечника, бронхов; секрецию же и сокращения желудка атропин может снизить лишь в дозах, приб­лижающихся к токсическим. Давно известно, что наибольшей спазмолитической активностью, особенно по отношению к гладким мышцам желудочно-кишечного тракта, обладает платифиллин.

Ипратропия бромид (атровент), назначенный ингаля- ционно, обладает хорошей способностью устранять и предупреж­дать спазмы гладких мышц бронхов. В его механизме действия существенное значение имеет снижение освобождения тромбоксана Аг, наиболее сильного спазмогена для бронхов. Этот эффект не связан с его М-холинолитическими свойствами. По­скольку ипратропия бромид — четвертичный препарат, он мало всасывается из просвета бронхов и не проникает в мозг. В резуль­тате он меньше вызывает нежелательных эффектов (тахикардия, нарушение функции ЦНС).

Гастрозепин (пирензепин) нашел применение в гастроэн­терологии, так как он преимущественно накаплива­ется в слизистой оболочке желудка и подавляет избыточную секре­цию соляной кислоты, не влияя на сокращение гладких мышц. Его используют в сравнительно небольших дозах. В больших дозах он вызывает и другие эффекты, связанные с блокадой М-холино- рецепторов.

Препараты группы атропина достаточно широко использу­ются в педиатрии для устранения некоторых форм брадиаритмий и нарушений А—V-проводимости, связанных с повышенной актив­ностью блуждающего нерва (возможность усугубления бради­аритмий от назначения малых доз атропина см. выше). Учащение сердечных сокращений от М-холинолитиков связано не только с блокированием реакции на ацетилхолин, но и с увеличением осво­бождения катехоламинов на концах симпатических волокон, ин­нервирующих сердце (результат блокирования тормозных преси­наптических М-холинорецепторов).

Учащение сердечных сокращений под влиянием атропина отме­чают у детей любого возраста, начиная с периода новорожден- ности. Однако этот эффект тем более отчетлив, чем более выра­жено влияние вагуса на сердце. Поэтому лишь у детей старше трех лет атропин так же эффективен, как и у взрослых.

Влияние атропина ( и других М-холинолитиков) на системное артериальное давление зависит от состояния больного. На нор­мальное артериальное давление он мало влияет, но при снижении его (например, в состоянии шока, коллапса) может способство­вать его повышению. Это связано с увеличением освобождения ка­техоламинов (вызывающих повышение общего периферического сопротивления сосудов и числа сердечных сокращений) из оконча­ний симпатических нервов и мозгового вещества надпочечников и блокирования реакции на ацетилхолин сердца и гладкой мускула­туры сосудов, преимущественно в скелетных мышцах. В высоких дозах или у особо чувствительных к нему людей атропин вызы­вает расширение мелких сосудов кожи, что является следствием освобождения гистамина. При интоксикации атропин вызывает ги­потензию, являющуюся следствием угнетения центров, регулирую­щих сосудистый тонус.

Как уже сказано, М-холинолитики способны уменьшить повы­шенный тонус гладких мышц бронхов и снизить секрецию бронхи­альных желез. Однако атропин может вызвать спазмолитический эффект преимущественно у людей без атопических изменений в ды­хательных путях, например после перенесенного гриппа (даже не­легочных его форм), когда на 2—3 (иногда до 8) нед резко возра­стает чувствительность гладкой мускулатуры бронхов к холинер- гической импульсации или при хронических бронхитах. При брон­хиальной же астме атропин вызывает очень небольшой эффект. Также мало он влияет на секрецию слизи у больных с хроническим бронхитом, когда гипертрофированы бронхиальные железы.

М-холинолитики устраняют спазмы гладкой мускулатуры мо­четочников, желчных путей. Поэтому их (преимущественно плати­филлин) применяют при приступах желчнокаменной и мочекамен­ной болезни, нередко в комбинации с анальгетиками. Их исполь­зуют и при лечении циститов, для снижения частоты мочеиспу­сканий.

В желудочно-кишечном тракте М-холинолитики преимущест­венно влияют на гладкие мышцы, ослабляя их спа­стические сокращения, что используют для ликвидации боли у де­тей, страдающих язвенной болезнью; при лечении спастических сокращений кишечника, возникающих при дискинезиях желудоч­но-кишечного тракта, при различных энтеритах, колитах, хрони­ческой интоксикации свинцом и пр., а также при спастических запорах. Вместе с местноанестезирующими веществами (в свечах) их назначают при спастических сокращениях прямой кишки у больных с геморроем или трещинами заднего прохода. Однако атропин практически неэффективен или вызывает крайне слабый эффект при спазме кардиального или пилорического сфинктера желудка, поэтому при лечении пилороспазма у детей он не нашел применения.

Атропин оказывает отчетливое влияние на ЦНС, угнетая в ней М-холинорецепторы. В результате функция одних структур угне­тается, а других, из-за растормаживания, может активироваться. Так, атропин несколько повышает активность центральных струк­тур, регулирующих дыхание. Однако эта стимуляция незначитель­на, и устранить угнетение дыхания, вызванное каким-либо сно­творным веществом или средством общей анестезии, атропин не может.

Атропин является основным активным веществом в красавке, дурмане, белене. Поэтому экстракты и порошки, получаемые из этих растений, применяют по тем же показаниям, что и сам алка­лоид.

Атропин и другие третичные М-холинолитики хорошо всасы­ваются из желудочно-кишечного тракта и из дыхательных путей (при ингаляции дыма от сгорания специальных препаратов, типа астматола). Они легко проникают во все ткани, включая ЦНС, ткани глаза. В печени они подвергаются инактивации, но в раз­ной степени. За 24 ч с мочой выводится в неизмененном виде при­мерно 50 % введенной дозы атропина и лишь 1 % скополами- н а. В связи с этим больным с почечной недостаточностью предпо­читают назначать скополамин.

Метацин, как четвертичный М-холинолитик, мало проникает в ЦНС и преимущественно влияет на периферические М-холино­рецепторы. Поэтому после его введения активность ЦНС мало ме­няется. Он сильнее атропина влияет на гладкую мускулатуру брон­хов, эффективнее устраняет спазмы желудка, двенадцатиперстной кишки, приступы желчнокаменной и мочекаменной болезни.

Медицинская промышленность выпускает большое количество комбинированных лекарств, в состав которых, помимо названных алкалоидов и препаратов из растений, входят и другие спазмоли­тические, успокаивающие, местноанестезирующие и анальгетиче- ские средства. Их применяют практически по тем же показаниям: солутан — при бронхиальной астме, бекарбон, бепасал, бесалол — при язвенной болезни, бетиол, анузол (свечи) — при геморрое и трещинах заднего прохода.

При назначении М-холинолитиков могут возникнуть нежела­тельные эффекты, связанные с их основным механизмом действия. У ребенка может быть сухость слизистых оболочек рта, глотки, гортани, приводящая к нарушению глотания, появлению хриплого голоса. Нередко развиваются тахикардия, повышение внутриглаз­ного давления, атония кишечника, запоры, снижение тонуса мо­чевого пузыря и задержка мочи (последняя особенно нежелатель­на при инфицировании мочевых путей). Снижение секреции брон­хиальных желез может привести к высушиванию остаточного сек­рета и образованию бронхиальных пробок, с трудом удаляемых из дыхательного тракта. Это осложнение наиболее неприятно и да­же опасно для детей с хроническими заболеваниями бронхов и легких. Подавляя потоотделение, атропин нарушает теплоотдачу и нередко приводит к повышению температуры тела у детей, осо­бенно при обезвоживании и наличии лихорадочного состояния.

Препараты атропина противопоказаны детям, страдающим глаукомой.

Дети, особенно первых 3 мес жизни, очень чувствительны к атропину. Описаны случаи их интоксикации от 1 капли 0,1 % раствора (т. е. от 0,05 мг). У детей до 3 лет тяжелая интоксикация может развиться от 10—30 мг препарата. Особенно высока чув­ствительность к атропину у детей с гипотрофией, экссудативным диатезом, рахитом [Прозоровский В. Б., 1977]. Интоксикация атропином начинается с нарушения деятельности ЦНС. У детей старше 0,5—1 года и взрослых сначала возникает резкое возбуж­дение, проявляющееся в беспокойстве, нарушении сознания, гал­люцинациях, дезориентации, повышении двигательной активно­сти и пр., иногда в судорогах. Вслед за этим может развиться угне­тение ЦНС и дыхания, последнее тем скорее, чем младше ребенок. У маленьких детей фаза возбуждения при отравлении атропи­ном может отсутствовать. Кроме того, у ребенка возникают тахи­кардия, сухость слизистых оболочек, нарушение глотания, расши­рение зрачков с отсутствием их реакции на свет, покраснение кожи, повышение температуры тела и т.д. Интоксикация закан­чивается летальным исходом от паралича дыхательного центра.

Для устранения отравления, помимо общих мероприятий, на­правленных на удаление невсосавшегося яда (промывание желуд­ка, введение активированного угля, солевого слабительного), применяют форсированный диурез (с введением катетера в моче­вой пузырь или периодическим выпусканием мочи), холиносенси- билизирующие средства, преимущественно третичные — галантамин, но можно и четвертичный — прозерин, хотя он и меньше устранит центральные проявления интоксикации.

Центральные М-холинолитики. Амизил, метамизил преиму­щественно (но не избирательно) влияют на ЦНС, вызывают успо­каивающий эффект. Поэтому их относят к транквилизаторам и используют при нарушениях функции головного мозга. В общей педиатрической практике их используют при лечении язвенной болезни.

Н-холинолитики делятся на ганглиоблокаторы (ганглиолитики) и миорелаксанты.

Ганглиоблокаторы делят на третичные (пахикарпин, нанофин, пирилен, темехин, изоприн) и четвертичные (бензогексоний, пен­тамин, диколин, димеколин, имехин, гигроний, кватерон, камфоний). Вещества, относящиеся к этой группе, нарушают проведе­ние импульсов через вегетативные (симпатические и парасимпа­тические) ганглии. Хотя вегетативная нервная система регулирует функции всех периферических органов и систем, все же их актив­ность находится под преимущественным влиянием либо парасим­патической, либо симпатической системы. Так, тонус артериол и венул в основном определяется активностью симпатической си­стемы, и блокирование ганглиев приводит к его снижению. Функ­ция же сердца, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, слюнных желез преимущественно подчиняется парасимпатической системе, и блокирование ганглиев приводит к тахикардии, сниже­нию сокращений и секреции желудочно-кишечного тракта, тонуса мочевого пузыря.

Основное значение в действии ганглиоблокаторов имеет их влияние на сердечно-сосудистую систему и желудочно-кишечный тракт.

Указанные вещества ослабляют и стимулирующее влияние блуждающего нерва на тонус гладкой мускулатуры бронхов и се­крецию бронхиальных желез. Это свойство используют при лечении хронических бронхитов, бронхиальной астмы, эмфиземы, назначая препараты для профилактики приступов, спазмов, увеличения объема вентиляции легких. У таких больных гексоний улучшает бронхиальную проводимость, увеличивает легочную вентиляцию, насыщение крови кислородом, устраняет функциональную гипер­тензию в малом круге кровообращения, повышает сократимость правого желудочка. При назначении по этим показаниям ганглио- блокаторы лучше использовать ингаляционным путем, при этом получается хороший эффект с менее выраженными нежелатель­ными явлениями.

В отделениях реанимации ганглиоблокаторы используют в ком­плексной терапии больных с отеком мозга, легких, развившихся из-за ухудшения деятельности сердца, гипоксии, нарушения гемо­динамики и пр. Депонирование крови в венах конечностей и орга­нов брюшной полости снижает гидростатическое давление в со­судах легких, мозга и уменьшает поступление жидкости из плаз­мы в просвет альвеол и избыточное образование цереброспиналь­ной жидкости.

Кроме того, ганглиоблокаторы широко используют в комплекс­ной терапии септического, геморрагического и иных форм шока, чтобы ликвидировать спазм прекапиллярных сфинктеров и норма­лизовать микроциркуляцию в тканях. Пентамин успешно при­меняют у детей в комплексном лечении пневмонии с выраженными нарушениями микроциркуляции [Парийская Т. В., Орлова Н. В., 1983]. Следует, однако, отметить, что пентамин обладает свой­ством повышать агрегацию тромбоцитов и способствовать тромбо- образованию [Неусыпина Е. А., 1983].

Обычно ганглиоблокаторы назначают через рот, но в экстрен­ных случаях их вводят внутривенно или внутримышечно (табл. 10). При внутривенном введении пентамина необходимую дозу разво­дят в 10 мл 10 % раствора глюкозы.

Камфоний подросткам 14 лет назначают внутримышечно или внутривенно в виде 1 % раствора по 0,5—0,8 мл при гипертони­ческом кризе, шоке; при язвенной болезни или стойкой гипертен­зии — в таблетках через рот по 0,01 г 3—4 раза в день. Для де­тей более раннего возраста дозы пока не установлены.

Наиболее часто в медицинской практике используют бензо- гексоний, пентамин, кватерон, камфоний. Из желудочно-кишеч- ного тракта они всасываются неполностью и непостоянно. В связи с этим каждому больному надо подбирать дозы индивидуально. Нарушая сократимость желудка, они могут задержаться в нем (иногда 2—3 дозы препарата), а затем сразу попасть в кишечник и всосаться из него. После всасывания названные четвертичные ганглиоблокаторы преимущественно остаются в периферических тканях, а третичные (пирилен) могут попасть и в ЦНС. Выводятся ганглиоблокаторы преимущественно почками и при нарушении их выделительной функции могут кумулироваться в организме и привести к интоксикации.

Таблица 10. Однократные дозы пентамина и бензогексония для детей [Канаева М. А. и др., 1969]

Возраст	Пентамин (внутримышечно)		Бензогексоний (внутривенно)
	Доза на 1 кг массы тела
	мг	мл 5 % раствора	мг	мл 2,5 % раствор
Грудные дети 2—4 года 5—7 лет Старше 8 лет	2—4 1,5—2 1 — 1,5 0,5—1	0,16—0,36 0,12—0,16 0,08—0,12 0,04—0,08	1—2 0,5—2 0,5	0,04—0,08 0,02—0,08 0,02

Ганглиоблокаторы вызывают целый ряд нежелательных эффектов, тоже связанных с их способностью блокировать вегета­тивные ганглии.

Наиболее опасно возникновение ортостатической гипотен­зии и коллапсов. Преимущественно они развиваются в процессе лечения язвенной болезни. Опасность этих осложнений тем боль­ше, чем старше ребенок. До 3 лет ганглиоблокаторы гипотензию обычно не вызывают, так как в младшем возрасте клетки ганглиев более автономны и меньше подвергаются центральным воздей­ствиям. Возникновению этого осложнения способствует диета с низким содержанием натрия (бессолевая). Для устранения или профилактики такой гипотензии у больных, страдающих язвенной болезнью, но с нормальным артериальным давлением можно при­менять прямые (фетанол) или непрямые (эфедрин) адреномиме- тики. Несколько менее опасен в этом отношении камфоний, реже приводящий к названному осложнению.

Неприятным осложнением при лечении язвенной болезни ган- глиоблокаторами являются запоры, возникающие из-за наруше­ния моторной и секреторной функции желудочно-кишечного тракта (иногда даже отмечают развитие илеуса). Поэтому вместе с ганг- лиоблокаторами рекомендуют назначать мягкие слабительные или холиносенсибилизирующие средства (прозерин). Снижение сокра­тимости гладкой мускулатуры мочевого пузыря может стать при­чиной неполного его опорожнения, задержки мочи, что нежела­тельно у детей, страдающих инфекциями мочевыводящих путей или пороками их развития. Для предотвращения этого осложнения тоже рекомендуют назначать холиносенсибилизирующие средства. Кроме того, прием ганглиоблокаторов нередко сопровождается сухостью слизистых оболочек полости рта, гортани, расширением зрачков, нарушением аккомодации, повышением внутриглазного давления, светобоязнью. Третичные ганглиоблокаторы (пахикарпин, пирилен, темехин и пр.), проникающие в ЦНС, могут вызвать нарушение мышления, восприятия окружающего, иногда тремор, а при передозировке — судороги.

Ганглиоблокаторы противопоказаны, либо их следует применять с большой осторожностью, детям с недостаточностью выделительной функции почек.

Миорелаксанты, особенно ардуан (препарат стероидной структуры), начали недавно применять и педиатры общего про­филя. Он, как и другие антидеполяризующие миорелаксанты, рас­слабляет скелетную мускулатуру, так как блокирует ее реакцию на медиатор нервного импульса — ацетилхолин. Это уменьшает реф­лекторное ее напряжение при выполнении механической вентиля­ции и других процедур по уходу за больным ребенком, особенно болезненных.

В период введения ардуана (панкурония) у детей реже отме­чают подъемы внутричерепного давления, особенно до высоких цифр. N. Finer, P. Tomney (1981) полагают, что назначение панку­рония может уменьшить опасность внутричерепных геморрагий у недоношенных детей с искусственной вентиляцией легких, так как снижается опасность разрыва мозговых сосудов в период подъема внутричерепного давления. Авторы вводили панкуроний в начальной дозе 100 мкг/кг внутривенно, а затем каждые 60—90 мин для поддержания миорелаксации — 70 мкг/кг, тоже внутри­венно. По окончании вливания препарата для устранения его остаточного миорелаксирующего эффекта внутривенно вводили атропин (0,018 мг/кг внутривенно) и на его фоне неостигмин (про­зерин, 0,08 мг/кг тоже внутривенно).

« ПРЯМЫЕ АДРЕНОМИМЕТИКИ ||| ХОЛИНОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА »