МЗ: Медицина и Здоровье

Влияние генотипической среды (пол, гены-модификаторы и т. д.) не вызывает сомнений, так как проявляемость любого гена, в том числе и патологического, на фенотипической уровне реализуется только через взаимодействие с другими генами.

Более сложна взаимосвязь клинического полиморфизма и генетической гетерогенности. С формальных позиций клинический полиморфизм, обусловленный мутация в разных генах с сходными клиническими проявлениями (мономутантное генокопирование), не является истинным, так как в данном случае речь идет о разных заболеваниях, объединенных в одну фенотипическую группу. С другой стороны, полилокусная детерминация болезней с наследственной предрасположенностью и аддитивностью взаимодействия аллелей дает все основания предполагать, что существует не один, а ряд генотипов, детерминирующих заболевание. Эти генотипы должны отличаться друг от друга по набору аллелей или локусов, в связи, с чем они будут давать в чем-то сходную, но не идентичную клиническую картину, иными словами, частичная генетическая гетерогенность является неотъемлемым свойством этих болезней. Клинический полиморфизм в данном случае будет определяться количеством и сочетанием генов предрасположенности, унаследованных от родителей, их взаимодействием с конкретными неблагоприятными факторами внешней среды.

До последнего времени считалось, что поскольку неясны конкретные генетические нарушения, формирующие подверженность, то применение к болезням с наследственной предрасположенностью понятия «генетическая гетерогенность» в том значении, какое вкладывается в нее при моногенных заболеваниях, лишено смысла. Однако принцип генетической гетерогенности применительно к мультифакториальным заболеваниям может быть представлен как идентифицируемость сходных по фенотипическому проявлению генотипов, что аналогично подходу, используемому при анализе генетической гетерогенности моногенных болезней.

В рамках данного подхода идентифицируемость генотипов можно трактовать и как оценку генетической общности отдельных клинических форм заболевания, вариантов течения. Более расширено в литературе эта проблема формулируется как изучение структуры наследственной предрасположенности мультифакториальных болезней.

Методология такого анализа базируется на работе D. S. Falconer, в которой предложен принцип оценки генетической однородности разных клинических форм диабета (с началом в раннем и позднем возрасте), получивший в более обобщенном виде свое развитие в последующих моделях. Сущность метода заключается в определении фенотипической корреляции между двумя анализируемыми формами заболевания или двумя разными заболеваниями и последующим ее разложении на генетический и средовой компоненты на основании оценок прямых и перекрестных корреляций.

Установление корреляций между признаками и определение превалирующего механизма этой связи позволяет, с одной стороны, выделить из общего фенотипа мультифакториальной болезни клинические формы, генетически не коррелирующие или слабо коррелирующие между собой (т. е. установить генетическую гетерогенность болезни) , а с другой — при генетической общности объединить состояния, клинически отличающиеся друг от? друга.

Кроме вышеуказанной модели, для оценки механизмов взаимосвязи между клиническими формами, вариантами течения и синдромами заболевания используют модель, которая трактует расщепление фенотипа на отдельные формы как результат действия двух порогов на одну подверженность с большей или меньшей отягощенностью по генам предрасположенности этих форм относительно друг друга. На основании особенностей распределения двух анализируемых признаков в семьях, а также их популяционных частот модель позволяет проверить эту гипотезу, поочередно рассматривая данные формы относительно друг друга как «широкую» (менее отягощенную) и «узкую» (более отягощенную) со статистической оценкой правдоподобия такого предположения.

Модели были использованы нами для оценки генетической взаимосвязи клинических форм ревматизма и ревматоидного артрита.

Другой характерной особенностью болезней с наследственной предрасположенностью является наличие ассоциаций с рядом как количественных, так и качественных признаков, объединяемых понятием маркеры.

Ассоциация — неслучайное сочетание двух различных признаков в популяции. В медицинской генетике принято объяснять возникновение ассоциаций между признаками в популяции следующими механизмами — множественными эффектами одного гена (плейотропией), межлокусным взаимодействием генов, общей селективной основой для поддержания полиморфизма в локусах, инбридингом, ассортативностью браков (неслучайное сочетание партнеров по браку, а подбор их друг другом по каким-либо параметрам, оказывающим влияние на анализируемые признаки), популяционной стратификацией, полиаллелизмом и очень тесным сцеплением генов (неравновесием по сцеплению).

В настоящее время благодаря использованию эпидемиологических подходов при изучении природы ассоциаций, разработки различного рода моделей для тестирования типа наследования болезни на основании распределения тест-маркеров в семьях и оценки вклада маркера в подверженность и уточнения показателей риска повтора маркерный подход нашел широкое применение в исследовании структуры наследственной предрасположенности мультифакториальных болезней.