МЗ: Медицина и Здоровье

Следует отметить, что при вычислении сегрегационных частот по этой формуле информативными являются семьи с числом сибсов не менее двух. Формулы для оценок сегрегационных частот при усеченной и множественной регистрации приведены в ряде отечественных и зарубежных монографий по медицинской генетике.

Если проверяемые моногенные модели не удовлетворяют фактическому распределению в семьях здоровых и больных индивидуумов, то последующий этап анализа заключается в рассмотрении гипотез о неполной пенетрантности менделирующих генотипов, а полученные значения сегрегационных частот могут быть использованы для вычисления риска повторения заболевания в семье.

Риск повторения (рекуррентный риск) — вероятность заболевания той же болезнью, что и у пробанда, другого члена семьи, обычно сибса, которую рассчитывают по формуле Morton.

Следует отметить, что для оценки пенетрантности можно использовать различные подходы — выражение ее через отношение числа больных носителей мутантного аллеля к общему числу носителей, метод пар сибсов, определение с помощью частоты конкордантных (идентичных по наличию изучаемого признака) пар сибсов в популяции, пробандовой конкордантности монозиготных близнецов, которая интерпретируется как средняя пенетрантность генотипа. Кроме того, существующая зависимость между дисперсией пенетрантности, величиной пробандовой конкордантности и частотой признака в популяции дает возможность оценить размах колебаний пенетрантности анализируемого признака.

Однако все вышеперечисленные методы имеют ограничения и в ряде случаев дают приближенные оценки. Более однозначно решить проблему оценки степени пенетрантности в рамках моногенной модели позволяют дисперсионные уравнения, поэтому предпочтительнее использовать их при наличии соответствующего семейного материала для определения пенетрантности генотипов.

Главный источник генетической вариабельности

Для случая, когда Ро = 0 (доля гено- и фенокопий ничтожно мала), решение приведенных уравнений может быть получено алгебраическим путем. Имеется всего четыре возможных решения, из которых выбирают тот случай, когда оценки искомых пенетрантностей и частоты гена лежат в интервале от 0 до 1.

Полученные в рамках этой модели оценки частоты мутантного аллеля, значений пенетрантности трех генотипов, вклада аддитивного и доминантного компонентов в изменчивость позволяют сделать заключение о правдоподобии моногенных типов наследования, о наиболее вероятных механизмах детерминации заболевания. Несоответствие полученных параметров простым менделевским типам наследования служит основанием для проверки мультифакториальной модели.

Главный источник генетической вариабельности количественных признаков — генетический полиморфизм, который определяется как существование в популяции двух или более аллелей одного гена в таких соотношениях, что частота самого редкого из них все же слишком велика, чтобы ее можно было отнести за счет многократной мутации. Эволюционная основа полиморфизма — большие приспособительные возможности организма к условиям среды при определенных сочетаниях генов. Но в полном соответствии с законами популяционной генетики наряду с хорошо приспособленными индивидуумами должны существовать лица с «неблагоприятными» сочетаниями наследственных факторов; эти лица и составляют группу с наследственным предрасположением.

Детерминация подверженности болезни большим числом генов обусловливает существование множества различных генотипов, часть из которых будет характеризоваться меньшими адаптивными возможностями и большей вероятностью развития заболевания. Если бы мы могли непосредственно измерить эту чувствительность к болезни, то получили бы определенное распределение индивидуумов в популяции по степени их подверженности заболеванию, близкое к нормальному, а не альтернативное деление по фенотипу на больных и здоровых.