МЗ: Медицина и Здоровье

Исходя из вышесказанного представляется обоснованным для объяснения природы болезней с наследственной предрасположенностью использовать концепцию подверженности, так как в формировании последней принимают участие большое число генов и средовых факторов. Согласно этой концепции, подверженность имеет нормальное распределение в популяции; при превышении индивидуумом ее определенного критического значения (порога) развивается заболевание. Пороговая гипотеза, лежащая в основе дифференциации между нормальными и аномальными фенотипами, существует достаточно длительное время. Основоположник биометрии Пирсон называл болезни с наследственной предрасположенностью конституциональными, а С. Райт для объяснения неменделирующей наследуемости альтернативных признаков ввел определение «физиологический порог признака, вызываемого многими факторами».

Обоснованность пороговой модели впоследствии была подтверждена в экспериментах на животных, а затем и при изучении некоторых патологических состояний у человека. Так, при изучении генетических аспектов врожденного гипертрофического стеноза привратника С. О. Carter показал, что для детей пробандов женского пола риск заболевания выше, чем для детей пробандов мужского пола, хотя эта патология чаще встречается у мужчин. Этот факт позволил постулировать мультифакториальный генез стеноза привратника при наличии порога, связанного с полом, причем у женщин порог подверженности отстоит от среднепопуляционной подверженности дальше, чем у мужчин. Поэтому заболевшие женщины имеют большую генетическую предрасположенность и как следствие этого их родственники поражаются чаще.

В дальнейшем эти представления были развиты и формализованы D. S. Falconer, который предложил математическую модель для оценки наследуемости предрасположенности.

Под наследуемостью понимают долю общей изменчивости в популяции, которая может быть отнесена за счет генетических различий.

Следует отметить, что основная трудность применения концепции наследуемости в генетике человека связана с решением вопроса о том, в какой мере справедливо допущение, что все факторы, обусловливающие сходство между членами той или иной семьи, являются генетическими.

Модель D. S. Falconer постулирует нормальное распределение подверженности в популяции и среди родственников первой степени родства, равенство дисперсий, наличие порога, разделяющего индивидуумов на больных и здоровых, аддитивный характер взаимодействия генов, что дает возможность рассматривать наследуемость в классическом виде. Автор подчеркивает, что в его модели «чувствительность» не только означает индивидуальную склонность к заболеванию, но также относится и ко всей комбинации средовых факторов, которые в той или иной степени влияют на развитие болезни.

В рамках этой модели наследуемость может быть оценена по величине регрессии средних значений подверженности родственников и пробандов (формула 3). В свою очередь эти величины могут быть рассчитаны на основании сопоставления значений двух порогов — популяционного и среди родственников первой степени родства, локализации значений на кривых подверженности задается частотой заболевания в сравниваемых группах.

Основное сомнение в этой модели вызывало предположение о нормальности распределения подверженности среди родственников больных индивидуумов после отбора пробандов из популяции. Однако Ch. Smith показал, что отсутствие нормальности распределения подверженности среди родственников пробандов может быть скорректировано раздельным расчетом повторного риска для каждой группы родственников.

Распределение признаков

В последующих работах для модели D. S. Falconer была предложена более точная процедура оценки наследуемости и повторного риска с помощью тетрахорического коэффициента корреляции, более точно отражающего взаимосвязь двух номинальных признаков, в основе изменчивости которых лежит нормальное распределение соответствующих переменных.

Все переменные формул (3) и (4) находят из таблицы Falconer на основании частоты заболевания в популяции и среди изученных типов родственников. Следует отметить, что в настоящий момент аппроксимированный тетрахорический коэффициент корреляции, как наиболее адекватный, используется в большинстве мультифакториальных моделей.

Распределение признаков среди родственников можно охарактеризовать коэффициентами корреляции, которые могут быть интерпретированы в рамках концепции наследуемости. Поэтому характеристика признаков по их принадлежности к тому или иному типу необходима, прежде всего, для выбора наиболее адекватных коэффициентов корреляции при оценке связи между пробандами и их родственниками.

Различают 4 основные группы признаков: альтернативные (дискретные), непрерывные (количественные), квазиальтернативные и квазинепрерывные. Тип генетической детерминации (моногенный и полигенный) альтернативных и непрерывных признаков соответствует характеру их распределения в популяции, например, группа крови резус и рост. Для двух других не соответствует. В первом случае в основе фенотипического распределения больной — здоровый лежит непрерывная изменчивость подверженности, а во втором непрерывная изменчивость признака может быть обусловлена аллелями одного гена (например, количественное содержание гаптоглобина в сыворотке крови определяется двумя аллелями Hpl и Нр2 одного гена). Обобщенное решение этой проблемы представлено в теории фенотипических моделей.