МЗ: Медицина и Здоровье

Противоинфекционные средства делят на три группы: 1) де­зинфицирующие средства, применяемые для уничтожения микро­организмов в окружающей человека среде (хлорная известь, хлор­амин и пр.); 2) антисептические средства, назначаемые для лик­видации микроорганизмов на поверхности кожи и слизистых оболо­чек (этиловый спирт, растворы йода, бриллиантового зеленого, метиленового синего и пр.); 3) химиотерапевтические средства, подавляющие микроорганизмы в различных тканях и жидкостях человеческого организма (антибиотики, сульфаниламиды и пр.).

Здесь будут рассмотрены только химиотерапевти­ческие средства. К последним относятся: антибиотики, сульфанил­амиды, нитрофураны, оксихинолины и некоторые другие средства.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Эти средства не оказывают избирательного действия на пато­генные микроорганизмы, но влияют и на обычную микрофлору кишечника, дыхательных путей человека и на его организм в це­лом, давая в связи с этим целый ряд нежелательных эффектов. Поэтому, приступая к химиотерапии, надо назначать препараты так, чтобы преимущественно проявлялись желательные эффекты (подавление патогенных микроорганизмов) и были бы минималь­ными нежелательные. Для этого надо правильно выбрать препарат и правильно его назначить.

Выбирая лекарственный препарат, следует учитывать характер возбудителя (выявляемый лабораторными методами или по клини­ческой картине болезни), его чувствительность к противомикробным средствам (табл. 61), сопутствующую патологию, воз­раст ребенка и другие обстоятельства.

Химиотерапевтические средства классифицируют в зависи­мости от влияния на различные виды микроорганизмов и от конеч­ного результата их действия: бактерицидные и бактериостатические препараты. К бактерицидным относятся: пенициллины, цефалоспорины, ристомицин, стрептомицин, аминогликозидные анти­биотики (мономицин, канамицин, гентамицин), нитрофураны. К бактериостатическим относятся: тетрациклины, левомицетин, макролиды (эритромицин, олеандомицин), линкомицин, сульфа­ниламиды.

… числе и по чувствительности к антибиотикам. В результате данный вид микроорганизма в принципе может реагировать на какой-то антибиотик, но конкретный его штамм — нет. В связи с этим так важно определять чувствительность возбудителя, вызвавшего заболевание у данного ребенка. Особенно это необходимо при таких заболеваниях, как менингит, сепсис, тяжелая пневмония, инфекция мочевых путей и некоторые другие. Исследование чув­ствительности возбудителя заболевания надо производить до ле­чения антибиотиками, так как даже однократное введение того или иного из них может изменить картину микрофлоры в различ­ных экскретах.

Таблица 61. Влияние химиотерапевтических средств на возбудителей инфекционных заболеваний

Конечно, не всегда имеет место соответствие между резуль­татами лабораторных исследований и клинической эффектив­ностью антибиотиков. Иногда высевают микроорганизм, не реаги­рующий на данный антибиотик, а его назначение дает хороший терапевтический эффект. Это может быть следствием многих при­чин: хорошей сопротивляемости организма к инфекции, введения препарата в больших дозах, создающих столь высокие концентра­ции в тканях и жидкостях организма, что они преодолевают малую чувствительность к антибиотикам, позволяют проявиться способ­ности антибиотиков подавлять адгезию микроорганизмов и пр. Может быть, наоборот, обнаружена чувствительная к антибиоти­кам микрофлора, а хорошего результата при их введении нет. Это чаще является следствием неправильного назначения антибиоти­ков (см. ниже).

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам. Отсутствие реакции на антибиотики или малая чувствительность к ним микро­организмов являются следствием развития устойчивости к ним. Отчасти такая устойчивость — результат селекции (отбора), му­таций и сохранения мутантов, отличающихся меньшей чувстви­тельностью к антибиотикам; способности микроорганизмов переда­вать свою устойчивость внехромосомно, с помощью так называе­мых плазмид. Особенно четко это обнаружено в отношении кишеч­ной палочки, обычно обитающей в кишечнике человека. Ее устой­чивость к антибиотикам может быть передана патогенному микро­организму [Бриан Л. Е., 1984].

Механизм действия антибиотиков. Различают три основные группы антибиотиков (табл. 62), характеризующиеся принципи­ально различным механизмом действия [Навашин С. М., Фоми­на И. П., 1982].

Явления синергизма и антагонизма между антибиотиками зависят от механизма действия антибиотиков. Под синергиз­мом подразумевают явление, когда общий эффект значительно превышает сумму эффектов двух антибиотиков, назначенных от­дельно. Суммация или аддитивность — явление, при котором об­щий эффект равен сумме эффектов отдельных препаратов. Антаго­низм характеризует такое положение, когда общий результат значительно меньше эффектов отдельных антибиотиков или одного из них. При использовании антибиотиков может быть и явление индифферентности, когда присутствие одного антибиотика не ска­зывается на результатах действия другого.

Таблица 62. Деление антибиотиков на группы в зависимости от их механизма действия

Синергизм встречается сравнительно редко, преимущественно между бактерицидными антибиотиками одной или разных по меха­низму действия групп: например, между р-лактамными антибио­тиками (пенициллинами, цефалоспоринами), с одной стороны, и аминогликозидными антибиотиками — с другой. Синергистами мо­гут быть два препарата, один из которых угнетает фермент, раз­рушающий другой антибиотик. Примером может служить метициллин (или оксациллин), блокирующий 0-лактамазу и ампициллин, инактивируемый этим ферментом. Выпускают специальный препа­рат, представляющий комбинацию оксациллина и ампициллина — ампиокс. Начинают использовать ингибитор (З-лактамаз стафило­кокков, не обладающий противомикробной активностью,— клавулановую кислоту. Она резко повышает активность ампициллина и других пенициллинов при стафилококковой инфекции.

Суммация эффекта может быть между бактериостатическими антибиотиками. Индифферентность встречается чаще, в основном при одновременном воздействии бактерицидных антибиотиков. При сочетанном воздействии бактерицидных и бактериостати- ческих антибиотиков преобладают явления антагонизма. Следует, однако, отметить, что комбинации одних и тех же антибиотиков неодинаково влияют на различные микроорганизмы. Так, по отно­шению к гемофильной палочке левомицетин и ампициллин — си- нергисты, а по отношению к кишечной палочке — антагонисты. Чем больше антибиотиков используют одновременно, тем больше шансов получить антагонизм между ними. Поэтому не рекоменду­ют применять одновременно больше двух антибиотиков(!).

Поскольку существуют большие различия в штаммах внутри вида, то считают необходимым при назначении двух антибиотиков определить чувствительность к ним высеянного возбудителя, так как два антибиотика, являющиеся синергистами для большин­ства возбудителей данного вида, могут оказаться антагонистами для некоторых из них. Назначение антагонистов особенно опасно при таких тяжелых заболеваниях, как менингит, сепсис и др. При использовании таких препаратов резко возрастает леталь­ность при менингите, ухудшаются отдаленные результаты лечения. Поэтому при указанной патологии два антибиотика рекомендуют назначать только после определения соотношений между ними и конкретным возбудителем болезни. Если это невозможно, то лучше назначить один антибиотик широкого спектра действия.

Пенициллины. Различают естественные пенициллины, полу­чаемые из культуральной жидкости, в которой размножаются продуценты, и полусинтетические пенициллины.

Естественные пенициллины: бензилпенициллин в виде натри­евой, калиевой или новокаиновой солей, феноксиметилпенициллин (пенициллин-фау), бензатинпенициллин (бициллин).

Бензилпенициллин, обычно называемый пеницилли­ном,— один из наиболее часто применяемых антибиотиков. Он оказывает четкий терапевтический эффект при лечении заболева­ний, вызываемых пневмококками, гемолитическим стрептококком группы А, менингококком, некоторыми стафилококками, бледной спирохетой и рядом других микроорганизмов. Вместе с тем многие штаммы перечисленных микробов (особенно стафилококков), продуцирующих большие количества (З-лактамазы, резистентны к нему. В наибольшей степени это относится к изолятам, высеянным в стационарах, с поверхности кожи медицинского персонала.

Бензилпенициллин обычно вводят внутримышечно, в критичес­ких ситуациях — внутривенно; через рот — нельзя, так как он инактивируется и в кислой среде желудка, и ферментами кишеч­ной микрофлоры (последнее имеет большое значение). Дозы его колеблются в больших пределах: от 30 000—50 000 ЕД/(кг-сут) до 1 000 000 ЕД/(кг-сут) в зависимости от чувствительности штамма, тяжести и локализации инфекционного процесса. Для подавления чувствительной микрофлоры в плазме крови и тканях достаточно 0,1—0,2 ЕД/мл, менее чувствительные микроорганизмы подавля­ются 1—2 ЕД/мл.

Терапевтическая концентрация в плазме крови возникает уже через 15 мин после внутримышечного введения и сохраняется в ней 3—4 ч. В большинство тканей бензилпенициллин проникает неплохо, особенно в слизистые оболочки, легкие, создавая в них концентрации, составляющие 25—50% от уровня в плазме крови. Он мало проникает в ЦСЖ, миокард, кости. При менингите попа­дание в ЦСЖ возрастает, особенно у новорожденных и грудных детей, и все же оно невелико. Так, при введении 200000—500000 ЕД/(кг-сут) внутривенно капельно детям с менингококковым менингитом в плазме крови (через 48 ч от начала лечения) воз­никает концентрация 2,54 мкг/мл, а в ЦСЖ — 0,34 мкг/мл, т. е.

14,79% от уровня в плазме. На 7—8-й дни лечения в ЦСЖ обна­руживается только 5% от уровня антибиотика в плазме крови. При этом обнаружены очень большие индивидуальные различия в концентрациях препарата и в плазме крови, особенно в ЦСЖ [Ribes С. et al., 1982]. Мало проникает бензилпенициллин в плевральную, синовиальную жидкость, в них концентрация со­ставляет всего 20% от уровня в плазме крови. Совершенно не­достаточно проникает антибиотик в просвет бронхов, и в мокроте его почти не обнаруживают. Из сказанного следует, что при нали­чии очага инфекции в бронхах, плевре необходимо, помимо внутри­мышечного введения, назначать пенициллин либо в виде аэрозоля, либо непосредственно в инфицированную полость.

Элиминирует бензилпенициллин преимущественно почками, в основном (80%) путем активной секреции в проксимальных канальцах, но отчасти (20%) и клубочковой фильтрацией. У взрос­лых и детей старшего возраста это происходит быстро, и за 8 ч из организма удаляется 90% введенной дозы. У новорожденных 1-й недели жизни элиминация происходит значительно медленнее, но уже к концу месяца примерно с такой же скоростью, как и у взрослых.

Это определяет изменения в частоте введений препарата: на 1-й неделе — 2 раза в сутки, затем 3—4 раза, а через месяц так же, как и у взрослых,— 5—6 раз в сутки.

Введение высоких доз пенициллина может вызвать интоксика­цию: повышение возбудимости ЦНС, даже судороги, нарушения психики (галлюцинации, бред). Все это — следствие антагонизма между пенициллином и ГАМК-медиатором торможения в ЦНС. В эксперименте обнаружено, что интрацистернальное введение пенициллина вызывает повышение артериального давления и брадикардию.

Следует отметить, что у детей с незрелой функцией почек (у новорожденных, особенно у недоношенных) пенициллин временно индуцирует транспортный механизм, активно его секретирующий проксимальными канальцами. Поэтому повторное введение в на­званный возрастной период может привести не к повышению, а к снижению концентрации бензилпенициллина (и других пенициллинов) в плазме крови. У детей со зрелой функцией почек такого явления не отмечают.

Феноксиметилпенициллин — пенициллин-фау — ус­тойчив в кислой среде, поэтому его можно назначать через рот. Из желудочно-кишечного тракта он усваивается удовлетвори­тельно. Для лучшего всасывания его назначают через 2 ч после еды, и еще 1 ч ребенку не следует есть. Препарат горький, его можно запивать сахарным сиропом, приготовленным из сахарозы; другие сладкие вещества — фруктоза, сорбит — препятствуют усвоению пенициллина-фау. После приема 20 мг/кг в плазме крови возникает концентрация от 5 мкг/мл и выше, у некоторых детей — до 10—14 мкг/мл, но она быстро снижается и через 3 ч падает почти до нуля [Eriksson М. et al., 1983]. Принимают препарат через каждые 3—4 ч.

Назначают его при лечении сравнительно легких инфекцион­ных заболеваний, вызванных чувствительными к пенициллинам микроорганизмами. В основном его используют при лечении вос­палительных процессов в верхних дыхательных путях, ангины, обострений хронического тонзиллита и пр. Иногда его назначают в дневные часы для поддержания в плазме крови концентраций пенициллина, вводимого (дома) внутримышечно 2 раза в сутки.

Новокаиновая соль бензилпенициллина медленно вса­сывается из мышцы (другие пути введения противопоказаны), создает и поддерживает невысокую концентрацию в плазме крови на протяжении 12 ч. Применяют его при легких формах инфек­ционных заболеваний, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами. Введение препарата должно быть очень осто­рожным; нельзя допустить попадания раствора в сосуд, так как попавшая в кровь суспензия может вызвать тромбообразование с последующим нарушением кровотока и даже гангреной соответ­ствующего участка тела. Нельзя создавать в шприце повышенное давление, лучше вводить через иглу с большим диаметром.

Бензатинпенициллин (бициллин) еще медленнее вса­сывается из мышцы, создавая очень невысокую концентрацию в плазме крови, которая может сохраняться 1—2 нед. Применяют бициллины в основном для профилактики обострений ревматизма.

Противостафилококковые полусинтетические пенициллины: метициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин. Эти антибиотики применяют только при лечении заболеваний, вы­званных резистентными к обычному пенициллину штаммами ста­филококков. Оксациллин и метициллин способны ингибировать Р-лактамазу стафилококков и этим усиливать противомикробный эффект других пенициллинов. На этом основании применяют ком­бинацию ампициллина с оксациллином — ампиокс. На другие воз­будители эти препараты влияют мало и не усиливают влияние на них других антибиотиков.

Метициллин вводят внутримышечно или внутривенно. В плазме крови он мало связывается с альбуминами, хорошо проникает в ткани, создавая в них активную концентрацию на 3—4 ч. Растворять препарат следует в изотоническом растворе натрия хлорида с нейтральным pH, так как в кислой среде (особенно при pH ниже 5) он быстро инактивируется. Наибольшее значение это имеет при внутривенном капельном вливании раствора метициллина.

Оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин неплохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, но в плазме крови на 96—98 % связываются с белками, что препятствует их поступлению в ткани и тем более в клетки. Тем не менее они способ­ны подавить инфекционный процесс, вызванный стафилококками. Их можно вводить внутримышечно (каждые 4—6 ч), внутривенно струйно или капельно. Эти способы введения используют при ле­чении больных с сепсисом.

При приеме через рот натощак эти препараты, особенно диклоксациллин, вызывают раздражение слизистой оболочки желуд­ка, приводя к очень неприятному чувству жжения, тяжести в подложечной области, тошноте. Прием после еды таких ощущений не вызывает.

Пенициллины широкого спектра действия: ампициллин (пентрексил), карбенициллин, карфециллин, амоксициллин.

Ампициллин обладает широким спектром действия, но ос­новное его значение состоит в угнетении таких грамотрицательных микроорганизмов, как гемофильная палочка, возбудитель коклю­ша, гонококки, менингококки, некоторые виды протея, токсигенные штаммы кишечной палочки, а также в подавлении возбудителей листериоза, энтерококков. При заболеваниях, вызванных стафило­кокками, стрептококками групп А, В, пневмококками, эффектив­ность ампициллина мало отличается от таковой бензилпенициллина. К сожалению, появляется все больше резистентных к ампицил­лину штаммов гемофильной палочки, кишечной палочки и сальмо­нелл. Поэтому необходимо определять чувствительность к нему названных возбудителей.

Ампициллин всасывается из желудочно-кишечного тракта не полностью, и для создания высоких концентраций в плазме крови и тканях (при менингите, сепсисе, пневмониях) его необходимо вводить парентерально. Через рот можно назначать лишь при ин­фицировании желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих пу­тей, отите.

Ампициллин хоропго проникает во многие ткани и жидкости, в том числе в ЦСЖ, создавая в них концентрации, пропорциональ­ные дозе. Проникновение в ЦСЖ возрастает при воспалении моз­говых оболочек, создавая в ней концентрацию, равную 70—95 % от уровня в плазме крови. Следует, однако, отметить, что в первые дни лечения менингита концентрация ампициллина в ЦСЖ наибо­лее высока, а затем постепенно снижается.

Элиминация ампициллина, как и других пенициллииов, проис­ходит преимущественно путем канальцевой секреции, но отчасти и фильтрацией в клубочках почек. Полупериод его существования в организме несколько больше, чем у бензилпенициллина, но его тоже назначают 4—6 раз в сутки, чтобы поддержать постоянную концентрацию в жидкостях и тканях человека. Более редкие вве­дения допустимы только в первые дни жизни.

Ампициллин не токсичен, но невсосавшийся препарат вызы­вает раздражение слизистой оболочки, приводя к появлению тош­ноты, рвоты, поноса, раздражению кожи около анального отвер­стия. Наиболее часто эти осложнения возникают у новорожденных. Кроме того, при назначении ампициллина между 7-м и 12-м днями лечения у детей может появиться очень характерная сыпь (обычно макулярная, реже в виде папул, иногда пурпурная с десквамацией и окрашиванием кожи) на внутренней поверхности конечностей. Эта сыпь обычно исчезает в течение 5 дней даже при продолжающемся введении ампициллина. Названное ослож­нение не связано с образованием IgE и дегрануляцией тучных кле­ток. Механизм возникновения сыпи неизвестен, но полагают, что она является следствием освобождения лимфокинов В-лимфоцитами, вызванного сочетанным воздействием возбудителя инфекции и полимера ампициллина, содержащегося в его растворах. Наиболее часто названная сыпь возникает у детей с инфекционным мононуклеозом и цитомегалией. Появление этой сыпи не является пока­занием к отмене препарата.

При лечении тяжелых заболеваний (сепсис, менингит, тяже­лая пневмония) ампициллин назначают внутривенно или внутри­мышечно, деля суточную дозу на 6 инъекций (кроме новорожден­ных). В менее тяжелых случаях его вводят внутри­мышечно 4 раза в день. Лишь при легких заболеваниях желудочно- кишечного тракта, мочевыводящих путей, отите его можно назна­чать через рот. Следует только учесть, что невсосавшийся ампи­циллин приводит к дисбиоценозу в кишечнике и этим может спрово­цировать появление вторичной инфекции: синегнойной палочки, клебсиелл, дрожжевых грибов и пр.

Амоксициллин по спектру действия и показаниям прак­тически не отличается от ампициллина, но по сравнению с ним в 2 раза лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта. По­этому явления дисбиоценоза и раздражения слизистой оболочки встречаются реже, но все же диарею отмечают у 14 % детей, а в отдельных случаях — тошноту (и сыпь). В тяжелых случаях (ме­нингит, сепсис) его вводят внутримышечно в суточной дозе 150— 300 мг/кг, разделенной на 4—6 введений. Амоксициллин хорошо проникает через ГЭБ, поэтому его с успехом применяют при лече­нии менингитов, вызванных гемофильной палочкой, менингококка­ми и пр. Он очень эффективен при лечении отитов, синуситов. Так, S. McLinn, S. Serlin (1983) отметили его эффективность у 98% де­тей с воспалением среднего уха. F. Sguinazi и соавт. (1983) под­черкивают высокую эффективность амоксициллина у новорожден­ных, в том числе у недоношенных, с высоким риском инфицирова­ния (меконий в околоплодной жидкости и другая акушерская патология). Назначение этого антибиотика по 150 мг/(кг-сут) че­рез рот в 2 приема вызвало у 20 таких новорожденных хороший терапевтический эффект, но у 2 наблюдали регургитацию. На протяжении 12 ч отметили высокую концентрацию амоксициллина в плазме крови (18,4—25,2 мкг/мл) и в моче (3140 мкг/мл).

Карбенициллин обладает широким спектром действия, но основное его значение состоит в угнетении синегнойной палочки, индолположительного протея и бактероидов. Для этого нужна его концентрация от 6,2 до 100 мкг/мл. Значительно возрастает эффективность препарата при одновременном (но не в одном шприце!) применении аминогликозидных антибиотиков.

Из желудочно-кишечного тракта карбенициллин плохо всасы­вается, поэтому его вводят внутримышечно, реже — внутривенно. В разные ткани он проникает неодинаково: в ЦСЖ — всего 4— 10 % от уровня в плазме крови (но при менингите больше), в плев­ральной жидкости — 50%, в перитонеальной жидкости — 20— 40 %, в костях — 10 %. В элиминирующих органах (почки, печень) создаются наиболее высокие концентрации. Выводится карбени­циллин из организма почками (преимущественно канальцевой секрецией), и при нарушении выделительной функции почек пери­од его полувыведения возрастает с 60 мин до 10—15 ч; соответ­ственно и в крови возникают более высокие концентрации, особен­но после повторных введений. У доношенных новорожденных пе­риод полувыведения на 1-й неделе жизни — 4—6 ч, с 1-й по 4-ю неделю — 2—3,5 ч. В связи с этим на 1-й неделе его вводят 2—3 раза в сутки, после 1-й недели (до 1 мес), при массе тела меньше 2 кг — 3 раза в сутки, а при массе тела больше 2 кг — 4 раза в сут­ки. После 1 мес его вводят 4 раза в сутки, а затем 6 раз в сутки. При нарушении выделительной функции почек (о чем судят по замедлению выведения креатинина) препарат вводят 4, 3, 2 и даже 1 раз в сутки.

При лечении тяжелого менингита, вызванного, например, сине­гнойной палочкой, карбенициллин, помимо внутримышечного или внутривенного введения, назначают эндолюмбально 1 раз в сутки в дозе 10 мг детям до 2 лет и 20 мг — детям 2—12 лет. При инфици­ровании дыхательных путей назначают аэрозоли карбенициллина, растворяя 0,5—1 г в 3—5 мл воды, по 3—4 раза в день. Доза пре­парата зависит от возраста ребенка, вида возбудителя и локали­зации процесса.

На 1-й неделе жизни обычно его суточная доза 200—250 мг/кг, с 1-й по 4-ю неделю — 300—400 мг/кг, после 1 мес — 400— 500 мг/кг [Rhodes К., Johnson 1983].

При назначении карбенициллина возникают такие же осложне­ния, как и от ампициллина, но, кроме того, он может нарушить агрегацию тромбоцитов и спровоцировать геморрагии. Карбени­циллин применяют в виде динатриевой соли, поэтому больной получает много натрия, что может способствовать возникновению отеков. Наконец, карбенициллин—анион, плохо реабсорбирующийся в почках, что нарушает транспорт К^-1- в дистальных каналь­цах и этим увеличивает потерю К⁺ из организма, приводя к гипокалиемии и гипокалигистии со всеми ее последствиями.

Карфециллин — фениловый эфир карбенициллина. Он хо­рошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, после чего из него освобождается карбенициллин. Суточная доза обычно 1 — 1,5 г, разделенная на 3 приема. Примерно ¹ /4—^х/ъ часть принятой дозы выводится с мочой, создавая в ней высокие концентрации. Поэтому его применяют при воспалении мочевыводящих путей, вызванных синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой. Опыта применения карфециллина у детей пока нет.

Пенициллины — антибиотики, которые даже в больших дозах малотоксичны. Их можно назначать беременным женщинам. Однако при введении чрезмерно высоких доз или при назначении их больным с почечной недостаточностью могут возникнуть побоч­ные реакции в виде судорог, нарушений электролитного баланса с гиперкалиемией или гипернатриемией. Кроме указанных общих и токсических реакций, возможна также повышенная чувствитель­ность к пенициллинам, их метаболитам или к химически сход­ным с ними цефалоспоринам.

Цефалоспорины — большая группа полусинтетических произ­водных цефалоспорина С. В СССР в настоящее время исполь­зуют: препараты I поколения — цефалоридин (цепорин), цефало­тин (кефлин), цефазолин (кефзол); препараты II поколения — цефалексин (кефлекс, цепорекс), цефуроксим (кетоцеф), цефамандол (лекацеф); препарат III поколения — цефотаксим (клафо- ран).

Все цефалоспорины характеризуются устойчивостью к р-лак- тамазам стафилококков (хотя и в разной степени), поэтому они подавляют большинство резистентных к бензилпенициллину штам­мов этих микроорганизмов. Наименее резистентны к этим фер­ментам цефалоридин (цепорин) и цефазолин (кефзол), а наиболее резистентен — цефалотин (кефлин). II и III поколения цефало- споринов устойчивы к Р-лактамазам грамотрицательных бакте­рий. Наиболее устойчивы к этим лактамазам цефуроксим (кетоцеф) и цефотаксим (клафоран).

4 поколение цефалоспоринов угнетает большинство стафило­кокков, включая резистентных к бензилпенициллину, но не к мети- циллину. Они подавляют большинство стрептококков, но не влия­ют на энтерококки и пенициллинрезистентные пневмококки. К ним чувствительны многие штаммы кишечной палочки, клостридии (pneumoniae), протея (mirabilis), но к ним резистентны большин­ство других аэробных грамотрицательных бактерий, а также «больничные штаммы» кишечной палочки, клостридий (pneumo­niae), чудесной палочки.

Цефалоспорины II поколения обладают более широким спектром действия на грамотрицательные бактерии. Они угнетают резис­тентные к цефалотину кишечные палочки, клебсиеллы, протей, подавляют гемофильную палочку, гонококки, различные энтеро­бактерии, индолположительный протей. Однако ни один из этих препаратов не влияет на синегнойную палочку, полирезистентные («больничные») грамотрицательные бактерии [Mur­ray В., Moeilener R., 1983].

III поколение — цефотаксим (клафоран), отличается еще более широким спектром действия. Он эффективно подавляет пиогенные стрептококки, гемофильную палочку и другие виды гемофильных бактерий, гонококки, менингококки, кишечную палочку, клебсиел­лы (pneumoniae), сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы синегнойной палочки. При комбинированном назначении с аминогликозидными антибиотиками (гентамицин, тобрамицин, амикацин и пр.) отмечается синергизм по отношению к энтеробакте­риям и синегнойной палочке.

Особое значение для педиатрии имеет способность цефотаксима подавлять гемофильную палочку. Но препарат неэффективен при инфицировании: пенициллинрезистентными стрептококками, пневмококками, метициллинрезистентными золотистыми стафило­кокками, Str. faecalis, листериями, Clostr. difficile и некоторыми другими бактериями. За рубежом появился еще один препарат, относимый к III поколению,— моксалактам. По спектру и примене­нию он похож на цефотаксим.

Цефалоспорины отличаются друг от друга не только спектром действия, но и фармакокинетикой. Большинство из них вводят внутримышечно или внутривенно, но цефалексин (цепорекс) мож­но принимать и через рот, так как по сравнению с другими препара­тами этой группы он меньше раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и удовлетворительно всасывается. Они в разной степени связываются с белками плазмы крови и не­одинаково проникают в ткани. Наибольшие их концентрации об­наруживают в почках и в мышечной ткани; в легких и печени их концентрация составляет 30—40 % от уровня в плазме крови, в плевральной и перитонеальной жидкостях обнаруживают 15 %, а в гнойных полостях — 50 % от содержания в крови. Все цефало­спорины легко проходят через плаценту. В ЦСЖ проникают толь­ко цефалоридин (цепорин), цефотаксим (клафоран) и моксалак­там. У больных без менингита их проникновение невелико, и кон­центрация в ЦСЖ составляет примерно 10 % от уровня в плазме крови, но при менингите — 50 % [Навашин С. М., Фомина И. П., 1982], а концентрация цефотаксима (клафорана) даже больше.

Большинство цефалоспоринов выводится почками в неизменен­ном виде путем активной секреции канальцами почек и отчасти клубочковой фильтрацией, но цефалотин (кефлин) и цефотаксим (клафоран) подвергаются дезацетилированию в печени. При этом дезацетильное производное цефалотина значительно слабее влияет на микроорганизмы, а метаболит цефотаксима угнетает боль­шинство штаммов гонококков, гемофильной палочки, кишечной палочки, клебсиелл, протея, Str. pneumoniae, гноеродных стрепто­кокков в концентрации меньше 1 мкг/мл.

У больных с нарушенной выделительной функцией почек про­исходят задержка цефалоспоринов в организме и кумуляция при повторном введении. Поэтому доза и частота инъекций или при­емов названных препаратов зависят от клиренса креатинина (табл. 63).

Применяют цефалоспорины при лечении заболеваний, вызван­ных резистентными к пенициллинам микроорганизмами, или при наличии аллергических реакций на пенициллины. Назначают их при заболеваниях органов дыхания, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, мягких тканей, костей.

Табл.63.

Максимальная суточная (поддерживающая) доза цефалоспоринов (в г) у взрослых больных с различной почечной функцией [Murray В., Moellering R., 1981]

Цефалоспорин			Клиренс креатинина		, мл/мин
	80	80—50	50—25	25—10	10—2	2
Цефазолин (кеф­зол)	4—6	4	1—3	0,5—1,5	0,25—0,75	0,25—0,75
Цефамандол (ле­ка цеф)	12	8	6	4	2	1,5
Цефалоридин (це­порин)	4	3	1,2—2	0,6	0,4	0,3

Фармакокинетика цефазолина (кефзола) у больных пневмонией

Степень недоно­ шенности	1-й день терапии			Середина
	Концентрация в крови, мкг/мл		Выведение с мочой, %	Концентрация
	пиковая	минимальная		пиковая
I	43,6	18,7=h 2,8	81,7	43,3± 2,5
II	59,6 ±2,9	19,7± 1,1	67,3 + 2,6	54,9 ±2,2
ЕП	54,9±4,9	21,2 ± 2,6	61,0 + 8,4	57,2-1-3,5
IV	45,5±5,8	15,0 + 0,7	40,0	59,8±6,7

Таблица 65

Фармакокинетика цефотаксима (клафорана) у недоношенных детей первого месяца жизни, больных пневмонией и менингитом (Н. В. Паршина с соавт., 1986)

1-й день терапии			Середина курса (5—7-день)				10—12-й день терапии
Степень недо­ ношен­ ности	Концентрация в крови, мкг/мл		выведе­ние с мо­чой, %	Концентрация в крови, мкг/мл		Выведе­ние с мо­чой, %	Концентрация в крови, мкг/мл		выве­дение с мочой, %
	пико­ вая	мини­ маль­ ная		пико­ вая	мини­ маль­ ная		пико­ вая	мини­ маль­ ная

Доза цефотаксима 40—60 мг/(кг*сут)

3,7	41,4	23,5	5,7	57,6	23,6	3,2
8,7	, 46,0	37,2	7,2	49,3	35,4	7,5

Доза цефотаксима 90—120 мг/(кг*сут) (эти дозы препарата применялись у детей с тяжелым течением пневмонии и менингита)

//	36,2	8,3	39,1	39,2	9,0	53,2	32,0	6,8
III	66,7	13,8	—-	49,3	12,6	54,0	37,4	11,1

Примечание. Посев ликвора, проводившийся на фоне терапии антиби­отиками, у 4 из 5 больных менингитом был стерильным, у одного ребенка высеяна Neisseria mucosa.

Нами (Н. В. Паршина, В. И. Калиничева, М. С. Полак) обследована фармакокинетика цефазолина и цефотаксима у недо­ношенных детей первого месяца жизни, преимущественно боль­ных пневмонией. Препараты вводили внутримышечно в суточной дозе 40—60 мг/кг массы, разделенной на три инъекции с интерва­лами 8 ч. Как следует из табл. 64, достигнутые уровни цефазолина в крови значительно выше его минимальной подавляющей концен­трации для чувствительной флоры, которая составляет 0,2—0,8 мкг/мл для грамположительных бактерий и 1,5—2,5 мкг/мл — для грамотрицательных. При 2-кратном введении цефазолина в той же суточной дозе концентрация антибиотика в крови через 12 ч после введения у 5 детей в возрасте 9—18 дней была ниже, чем при 3-разовом введении, и в среднем соответствовала минималь­ной подавляющей концентрации цефазолина для обычной грамположительной и грамотрицательной флоры. Нами [Калиничева В. И. и др., 1985] обнаружена высокая эффективность цефо­таксима не только при пневмонии (37), но и при менингите (5) у недоношенных детей. Как видно из табл. 65, введение цефо­таксима недоношенным детям в суточной дозе 40—60 мг/кг тремя внутримышечными инъекциями обеспечивает высокий уровень антибиотика в крови, превышающий минимальную подавляющую концентрацию для чувствительной к нему флоры. Имеется тес­ная связь между кинетикой цефотаксима (так же, как и кинетикой цефазолина) при пневмонии у недоношенных детей и функцио­нальной зрелостью фильтрационной функции почек у детей. При использовании цефотаксима в суточной дозе до 120 мг/кг куму­ляции антибиотика или достижения чрезмерно высоких концент­раций не происходит. Не выявлено токсического влияния на почки недоношенного ребенка при указанном выше режиме введения (по данным исследования клиренса креатинина).

Таблица 64. недоношенных детей первого месяца жизни, (Н. В. Паршина с соавт., 1986)

курса (5—7-й день)			10	— 12-й день терапии
в крови, мкг/мл		Выведение	Концентрация в крови, мкг/мл		Выведение
	минимальная	с мочой, %	пиковая	минимальная	с мочой, %
	14,5±0,9	72,5	35,0±5,5	12,3 ±2,1	66
	17,4 ±0,9	71,6±2,3	50,3-1-2,7	12,7 ± 0,7	81,0±4,4
	20,1 ±1,4	95,1 ч-8,0	52,1 ±2,5	18,1 ± 1,6	95,1+9,0
	21,0±3,6	43,5	60,0 ±1,6	25,0±2,5	89,5

Fabbri и соавт. (1983) с успехом применили цефотаксим у детей, в том числе и новорожденных, с заболеваниями, вызван­ными сальмонеллами, протеем, стрептококками, пневмококками, коринебактериями, фузобактериями, пептококками и другими аэробными и анаэробными микроорганизмами. Для чувствительных микроорганизмов минимальная ингибирующая концентрация этого антибиотика не превышала 1 мкг/мл. Лечебный эффект достигнут у 13 больных с сепсисом. М. Н. Иванова и соавт. (1983) сообщили о хороших результатах применения цефуроксима и кетоцефа при гнойно-септических заболеваниях у детей.

Все же К- Rhodes, Ch. Johnson (1983) не рекомендуют исполь­зовать цефотаксим при тяжелых заболеваниях, вызванных грам- положительными микроорганизмами, учитывая их невысокую чув­ствительность к этому антибиотику. Названные авторы не рекомен­дуют назначать цефалоспорины I и II поколений, не проникающие через ГЭБ, при лечении тяжелых бактериальных инфекций, так как они не способны ни предупреждать, ни лечить менингиты. Они считают эти антибиотики противопоказанными детям с установ­ленным менингитом и относительно противопоказанными детям с тяжелой бактериальной инфекцией вне ЦНС, но с возможностью проникновения инфекции в нее. Они приводят данные о возникно­вении вторичных менингитов при лечении детей этими цефалоспоринами.

Применение цефалоспоринов может сопровождаться возникно­вением нежелательных эффектов. Болезненность на месте внутри­мышечных инъекций (особенно цефамандола), флебиты после внутривенного введения (примерно все в одинаковой степени), тошнота и рвота после приема через рот (цефалексина). При пов­торном введении у 2—5 % больных развивается повышенная чув­ствительность к препарату, что проявляется эозинофилией, кож­ными сыпями, лихорадкой и изредка анафилаксией. У больных с аллергическими реакциями на пенициллины риск появлений аллергических реакций на цефалоспорины возрастает до 5—16 %. Поэтому цефалоспорины не рекомендуют больным, у которых отмечали анафилактические реакции на пенициллины, но допусти­мо их назначение при наличии других реакций на них (лихорад­ка, сыпи и пр.).

Цефалоридин (цепорин) может вызвать нефротоксический эффект, зависящий от величины дозы и заключающийся в повреж­дении проксимальных канальцев почек. Другие цефалоспорины редко нарушают функцию этого органа, но могут быть интерсти­циальные нефриты аллергического происхождения. Цефалоспори­ны II и III поколений, ингибирующие микрофлору кишечника, могут привести к дефициту витамина Кик геморрагиям.

Макролиды (эритромицин, олеандомицин) и линкомицин. Основным макролидом, применяемым в педиатрии, является эрит­ромицин, который подавляет как грамположительные, так и грам­отрицательные кокки (стафилококки, стрептококки, гонококки, пневмококки, в том числе устойчивые к пенициллинам и другим антибиотикам), а также микоплазмы, риккетсии, грамположитель­ные бактерии (клостридии, коринебактерии), хламидии. Грамотри­цательные бактерии к нему резистентны. Для получения антибак­териального эффекта нужна концентрация от 0,01 до 0,4 мкг/мл.

Для создания терапевтической концентрации в плазме крови и в тканях препарат в виде фосфата вводят внутривенно в суточ­ной дозе от 20 до 50 мг/кг; через рот назначают эритромицин- основание в такой же дозе. Новорожденным дозу делят на 2, а более старшим детям — на 4—6 приемов или инъекций. Внутри­мышечные инъекции не рекомендуются, так как они очень болез­ненны. Ректальное введение тоже не рекомендуют, так как пре­парат вызывает сильное раздражение слизистой оболочки прямой кишки.

Через рот эритромицин надо назначать натощак, так как он инактивируется в кислой среде. Всасывается он постепенно; максимальная концентрация в крови возникает через 1¹ /2—2 ч; терапевтическая концентрация сохраняется 4—6 ч. Наибольшие концентрации (равные уровню в плазме крови) обнаруживают в мышечной ткани; высокие концентрации (50 % от уровня в плаз­ме) —в жидкости среднего уха; в плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкости— 15—30 % от уровня в плазме крови. В ЦСЖ эритромицин проникает мало, даже при наличии менинги­та. При необходимости эритромицин вводят в полости сустава, плевры, при этом активные концентрации в них сохраняются до 2 дней.

Выводится эритромицин преимущественно печенью, и в желчи обнаруживают очень высокие его концентрации, намного превы­шающие содержание в плазме. Отчасти он выводится и почками: при введении через рот — 2—8 %, а после внутривенного введе­ния — 12—15 % введенной дозы, поэтому в моче также создаются высокие концентрации. Для получения терапевтического эффекта в мочевыводящих путях мочу надо подщелачивать, назначая боль­ному натрия гидрокарбонат или боржом, так как в кислой моче препарат быстро инактивируется.

Применяют эритромицин (и олеандомицин) при нетяжелых формах острых заболеваний, вызванных чувствительными к нему штаммами микроорганизмов. При тяжелых заболеваниях его вы­теснили пенициллины, цефалоспорины и аминогликозидные анти­биотики.

Основными показаниями к применению эритромицина (и олеандомицина) являются гнойные отиты, тонзиллиты, пневмонии, брон­хиты, дифтерия, коклюш, пневмопатии, вызванные хламидиями, попавшими к новорожденному ребенку из родовых путей матери. Назначают его и при энтерите, вызванном Campylobacter fetus jejuni, болезни легионеров и пр.

Результаты лечения обычно хорошие. Так, J. Salomon и соавт. (1981) сообщили об успешном применении эритромицина у ново­рожденных, инфицированных хламидиями (конъюнктивит, кок­люшеподобный кашель, тахипноэ; рентгенологически — диффуз­ное вздутие легких, интерстициальные поражения). Назначают эритромицин в этом случае в суточной дозе 50 мг/кг на протя­жении 15—20 дней. Это приводит к клиническому улучшению с 5-го дня и к рентгенологическому — на 3-й неделе. Без лечения заболевание имеет затяжное течение, описаны даже случаи смерти детей [Цинзерлинг А. В., 1981]. Эритромицин в виде глазной мази предотвращает у новорожденных развитие конъюнктивита, вы­званного хламидиями, но не другими микроорганизмами [Bern­stein G. et al., 1982].

R. Robins-Brown и соавт. (1983) и С. Pai и соавт. (1983) сооб­щили о применении эритромицина у детей раннего возраста с энте­ритом, вызванным Campylobacter jejuni. Они назначали препарат в суточной дозе 40 мг/кг в течение 5 дней. На клиническое течение болезни эритромицин не оказывал влияния (допускают наличие смешанной инфекции, резистентной к данному антибиотику), но выделение возбудителей из фекалий у леченых детей было всего 2 дня, а в контрольной группе—16,8 дня по данным С. Pai и соавт. (1983), поданным R. Robins-Brown и соавт. (1983) —соот­ветственно 2,59±1,04 и 4,93±1,79 дня. Хороший эффект (исчез­новение диареи через 2—3 дня) обнаружили S. Cuandalini и со­авт. (1983) у детей с колитом, вызванным этими же возбудителями. У детей, не получавших эритромицин, диарея продолжалась 10 дней.

Эритромицин (и олеандомицин) сравнительно мало токсичные антибиотики. Однако оба вызывают раздражение слизистых обо­лочек желудочно-кишечного тракта, поэтому у больных могут быть тошнота, рвота, понос. При внутривенном введении может воз­никнуть флебит. Оба могут привести к возникновению холестаза.

Линкомицин преимущественно подавляет грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки), мико­плазмы, бактероиды, некоторые штаммы гемофильной палочки. Его относят к резервным антибиотикам и используют лишь при неэффективности других препаратов. Назначают его через рот, внутримышечно или внутривенно. Из желудочно-кишечного тракта всасывается примерно 50% принятой натощак дозы, после еды всасывание происходит хуже. Он хорошо проникает во многие тка­ни. Отличительной его особенностью является хорошее проникно­вение и накопление в костях, где создаются концентрации, доста­точные для подавления многих штаммов стафилококков.

Обычная доза линкомицина для детей: через рот — 30—60 мг/(кг-сут), разделенная на 4 приема; внутримышечно или внутривенно— 10—20 мг/(кг«сут), разделенная на 2 инъекции ново­рожденным, а после периода новорожденности — на 2—3 инъ­екции.

При применении линкомицина у детей могут возникнуть тош­нота, рвота, понос. Наиболее тяжелым осложнением является псевдомембранозный колит, который рассматривают как следствие дисбиоценоза в кишечнике и размножения в нем токсинпродуци- рующих микроорганизмов, в частности Clostridia difficile; для их подавления начали использовать метронидазол. Кроме того, линкомицин может вызвать нарушение функции печени, увеличение уровня билирубина в плазме крови, лейко- и нейтропении. При быстром внутривенном введении могут быть на­рушение функции сердечно-сосудистой системы (коллапс), угнете­ние дыхания.

Аминогликозидные антибиотики (АГ-АБ) представляют собой аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликоновым фрагментом. Их молекула высокополяризована, так как является поликатионом.

АГ-АБ делят на препараты I поколения (стрептомицин, мономицин, канамицин, сюда же относился и снятый с производства неомицин), II поколения (гентамицин, тобрамицин-бруламицин, сизомицин) и полусинтетические (амикацин, нетилмицин).

АГ-АБ обладают широким спектром действия, влияя как на грам- отрицательные, так и на грамположительные бактерии [Навашин

С.   М., Фомина И. П., 1982], но основное практическое значение имеет подавление ими таких бактерий, как Klebs. pneumonia, Е. coli, Neisseria, Proteus, Salmonella, Shigella, Citrobacter, Entero- bacter, Staphyloccus (включая штаммы, устойчивые к другим АБ, в том числе к метициллину). Антибиотики данной группы угне­тают и туберкулезную палочку, но применяют для этой цели только стрептомицин и канамицин. Некоторые АГ-АБ, в частности гентамицин, тобрамицин, сизомицин и амикацин, подавляют сине­гнойную палочку. Мономицин способен влиять на дизентерийную амебу, лейшмании и отчасти на трихомонады. На стрептококки эти антибиотики влияют слабо. К сожалению, они не угнетают гемофильную палочку.

Все АГ-АБ практически не всасываются из желудочно-кишеч­ного тракта, и для получения резорбтивного эффекта их следует вводить внутримышечно или внутривенно (последний путь исполь­зуют в неотложной терапии). Они практически не всасываются и из просвета бронхов. При назначении в виде аэрозолей плохо проникают вглубь дыхательных путей, и при наличии в них грам- отрицательной инфекции лучший результат получается от эндотрахеальной инстилляции, особенно в сочетании с системным введе­нием (Gough P., Jordan N., 1982]. У детей старшего возраста и у взрослых после однократного внутримышечного введения возникает эффективная концентрация, сохраняющаяся на протя­жении 8 ч. У детей раннего возраста, особенно у новорожденных, пиковая концентрация возникает через 15 мин, а эффективная концентрация сохраняется 12 ч и больше.

Величина максимальной концентрации в плазме крови зависит от возраста, особенно в первые месяцы жизни. Так, Ch. Prober и соавт. (1981) вводили недоношенным новорожденным детям амикацин 2 раза в сутки внутривенно (инфузия в течение 1 ч) в одинаковой дозе 7,5 мг/кг. У детей в возрасте до 14-го дня макси­мальная концентрация препарата в плазме крови составила 22,3, у детей 15—28 дней —21,4, а в возрасте больше 28 дней — 19,8 мкг/мл.

АГ-АБ в плазме крови связаны с белками на 15—30 %, исклю­чение составляет канамицин, который весь находится в свободной форме. В ткани они проникают удовлетворительно, создавая в них достаточно высокие концентрации, составляющие 30—50 % от уровня в плазме крови, а в некоторых жидкостях (синовиальной, асцитической) — и более высокие концентрации, иногда равные та­ковой в плазме крови. В ЦСЖ они проникают плохо, в ней обнару­живают лишь 2—5 % от уровня в плазме; при менингите концент­рация может стать и выше (10—20 %), но очень непостоянно. По­этому при лечении тяжелых менингитов, вызванных грамотрицательными бактериями, например синегнойной палочкой, предпочи­тают вводить амикацин, тобрамицин непосредственно в желудочки мозга. Антибиотики этой группы хорошо проходят через плаценту и выводятся с молоком.

АГ-АБ распределяются неравномерно, в некоторых тканях они накапливаются, особенно в 1—2-й дни лечения, когда их выход из плазмы крови в ткани на 10—20 % превышает элиминацию из ор­ганизма. Наибольшее количество этих антибиотиков накапливает­ся в корковом слое почек и во внутреннем ухе, где они связываются с полифосфоинозитидами. Полужизнь связанных в тканях АГ-АБ — 30—700 ч [Schentag J., Jusko W., 1977]. В распределе­нии АГ-АБ имеет значение неравномерность кровоснабжения орга­нов и тканей, особенно в условиях патологии.

Основной путь элиминации АГ-АБ — выведение почками, пре­имущественно путем фильтрации, лишь в небольшой степени — канальцевой секрецией. Выводятся они в неизмененном виде, так как биотрансформации не подвергаются. При нарушении выдели­тельной функции почек (о чем судят по снижению выведения креатинина и повышению его уровня в крови) элиминация АГ-АБ замедляется. Аналогичная ситуация отмечена у новорожденных, особенно недоношенных, детей с еще недостаточно созревшей функцией почек, а также у детей, родившихся с низкой массой тела, и у детей с гипоксемией. У всех у них мала скорость клубоч­ковой фильтрации. В. Assael и соавт. (1982) показали, что у детей с гестационным возрастом меньше 34 нед средний клиренс 0,78 мл/(ч-кг), а у детей с гестационным возрастом больше 36 нед — 1 мл/(ч*кг). Это определяет и большую у них фракцию вещества в циркулирующей крови. Так, в период установившейся постоян­ной концентрации амикацина в плазме крови у детей до 28 нед гестационного возраста 74 % всего вещества в организме обнару­живают в центральной «камере» организма (кровь, внеклеточная жидкость), а у доношенных детей — всего 47 %. У новорожденных разных видов животных и у детей АГ-АБ меньше накапливаются в почках, чем у взрослых и детей старшего возраста [Assael В. et. al., 1982]. Медленная элиминация почками приводит к более длитель­ному пребыванию АГ-АБ в организме детей периода новорожденности, поэтому у них полупериод жизни амикацина равен 62,85 + 33,24 ч, тобрамицина — от 9,45 + 3,72 ч (гестационный возраст 31,8 ±0,45 нед) до 5,64±1 ч (гестационный возраст 36,7± 1,97 нед) [Nahata N. et al., 1983].

АГ-АБ относятся к числу токсичных АБ; они могут вызвать ототоксический, нефротоксический эффекты, нарушить нервно-мы­шечную передачу импульсов и процессы активного всасывания из ЖКТ.

Наибольшую опасность представляет ототоксический эффект, так как он заключается в необратимом нарушении структуры и функции сначала наружных, а затем внутренних волосковых кле­ток, дегенерации афферентных нервных окончаний во внутреннем ухе. Под влиянием обсуждаемых антибиотиков происходит нару­шение метаболизма фосфоинозитола, углеводов, снижаются обра­зование АТФ, активность АТФазы, образование и использование энергии. Следствием этого и являются некротические изменения в клетках и их гибель [Brown R., Feldman А., 1978]. Отдельные антибиотики этой группы неодинаково влияют на различные струк­туры уха. Так, стрептомицин и гентамицин вначале влияют на вестибулярный аппарат, амикацин, канамицин, неомицин — сразу на орган слуха, а тобрамицин влияет и на вестибулярный аппарат, и на орган слуха.

По интенсивности ототоксического эффекта их располагают (в убывающей степени) в следующий ряд: неомицин1> мономицин;> канамицин> амикацин> > > гентамицин = тобрамицин. Наибо­лее опасны эти антибиотики у новорожденных, особенно недоно­шенных, детей с незрелыми структурами органа слуха, а также у детей, перенесших родовую травму, гипоксию в родах, у детей с отитом, с сотрясением мозга, менингитом. В этих условиях облег­чается поступление антибиотиков в ликвор и нарушается его эли­минация из него. Поэтому парентеральное введение АГ-АБ таким детям дольше 5—7 дней создает условия, способствующие потере слуха. Между курсами АГ-АБ должен быть перерыв не меньше 2— 2нед, так как они не успевают исчезнуть из ликвора до этого срока. Нельзя в это время назначать и другие ототоксические лекарства (например, этакриновую кислоту). Ототоксический эф­фект может развиться и при попадании этих АБ к плоду через плаценту.

Пока не существует надежных способов профилактики ототоксического эффекта АГ-АБ. Устранить же возникшую глухо­ту невозможно, так как она — следствие дегенеративных измене­ний в кортиевом органе.

Изучению нефротоксичности АГ-АБ посвящено большое число экспериментальных и клинических работ. Из них следует, что по степени нефротоксичности эти препараты (в убывающей степени) можно расположить в следующий ряд: гентамицин> амикацин> канамицин> тобрамицин> неомицин> стрептомицин. Это нахо­дится в определенной зависимости от их концентрирования в коре почек. Так, в корковом слое почек концентрация гентамицина в 20 раз больше, чем в плазме крови, у тобрамицина это отношение равно 7:1. Однако не всегда накопление в почках коррелирует с нефротоксичностью [Luft F. et al., 1983].

АГ-АБ, выводящиеся путем фильтрации в клубочках, захваты­ваются полифосфатидилинозитидами щеточной каемки прокси­мальных канальцев. Это процесс захвата насыщаемый. После за­хвата названные вещества специальным транспортным механизмом транспортируются внутрь клетки против градиента концентрации, накапливаясь в ней. Активность фосфатидилинозитидов в щеточ­ной каемке при этом снижается [Luft F. et al., 1983]. По мнению J. Schacht (1979), взаимодействие АГ-АБ (оснований) с этими кислыми фосфолипидами может привести к вытеснению из них Са, что нарушает функцию клетки, ее мембраны. Это предположение подтверждается исследованиями других авторов [Bennett W.,1982], обнаруживших, что увеличение содержания Са в диете сни­жает токсическое действие гентамицина на функцию почек крыс.

АГ-АБ нарушают функцию многих ферментов в канальцах почек (например, Na ⁺ , К⁺-АТФазы), изменяют проницаемость мембран митохондрий для Na⁺ и К⁺, в результате в митохондри­ях затормаживаются процесс окислительного фосфорилирования и образование энергии. Кроме того, накапливаясь в клетках, АГ-АБ проникают в лизосомы, стабилизируя их мембраны и нару­шая этим свободный обмен осмотически активных веществ, что приводит к набуханию лизосом и их разрушению. (Предполагают, что похожие изменения происходят и в клетках внутреннего уха). Сканирующая электронная микроскопия обнаружила количествен­ные и качественные изменения в клетках эндотелия клубочков по­чек. В них отмечены снижение числа и размеров пор, набухание клеток и появление округлых образований (bulbous) при сохране­нии нормальной поверхности эпителия. Эти изменения приводят к снижению фильтрации в клубочках и к повышению уровня креати- нина в плазме крови, секреции ренина [Luft F. et al., 1983].

Клиническими проявлениями нефротоксичности являются на­рушения концентрационной функции почек, увеличение объема мо­чи и снижение ее концентрации, т. е. появление неолигурической почечной недостаточности. Одновременно увеличивается протеину- рия: происходит потеря р₂-макроглобулина, а-амилазы, лизоцима, ретинолсвязывающего белка и пр. Увеличивается выведение с мо­чой ферментов, связанных с мембранами и лизосомами (ала- нинаминопептидазы, N-ацетилглюкозаминидазы, щелочной фос- фатазы и пр.). Если судить по увеличению выведения (Зг-макрогло- булина, то нефротоксический эффект возникает у всех больных, получающих АГ-АБ; если же судить по увеличению уровня креати- нина в плазме крови на 0,5 мг/мл, то случаи нефротоксичности от­мечают у 8—26 % больных в зависимости от их состояния и вы­бранного антибиотика [Lietman P., Smith С., 1983]. Отмечают, что однократное введение высокой дозы АГ-АБ обладает меньшей нефротоксичностью, чем введение этой же дозы, но разделенной на несколько приемов в сутки или постоянно вливаемой внутривенно.

Одновременное назначение препаратов декстрана (полиглюкина, реополиглюкина), цефалоспоринов, фуросемида, метициллина, амфотерицина В и особенно рентгеноконтрастных веществ, повы­шает нефротоксичность АГ-АБ.

У детей раннего возраста АГ-АБ меньше накапливаются в поч­ках и поэтому меньше нарушают их функцию, чем у старших детей и взрослых. И все же у недоношенных новорожденных, полу­чавших гентамицин, G. Elinder, A. Aperia (1983) отметили сни­жение скорости клубочковой фильтрации и увеличение поэтому выведения Рг-макроглобулина с мочой. J. Tessin и соавт. (1982) отметили увеличение выведения с мочой аланинаминопептидазы, что является результатом нарушения функции канальцев почек. Следует учитывать индивидуальные особенности организма и по чувствительности к антибиотикам, и по элиминации их. У взрослых нефротоксические концентрации гентамицина и тобрамицина со­ставляют 2—4 мг/л, но некоторые авторы считают верхней грани­цей их допустимых концентраций в плазме крови 1,5 мг/л [Matzke Get al., 1983].

У детей раннего возраста, особенно истощенных и ослабленных, АГ-АБ могут нарушить нервно-мышечную передачу импульсов, так как снижают освобождение ацетилхолина, что проявляется в прекращении функции дыхательных мышц и в остановке дыхания. На фоне гипермагниемии опасность этого осложнения особенно велика. Для устранения этого осложнения назначают внутривенно кальция глюконат (или хлорид) вместе с прозерином обязательно на фоне предварительно введенного атропина.

Накапливаясь в кишечнике, АГ-АБ нарушают в нем процесс активного всасывания аминокислот, витаминов, сахаров и пр., что может привести к мальабсорбции, ухудшающей состояние ребенка.

Из всего сказанного следует, что парентерально АГ-АБ можно назначать только при тяжелых инфекционных заболеваниях, выз­ванных грамотрицательными микроорганизмами. Длительность парентерального их введения, как правило, не должна превышать 5—7 дней. У детей с нарушенной выделительной функцией почек назначать эти препараты следует с крайней осторожностью, вво­дить их реже и в меньших поддерживающих дозах.

Все больше появляется работ, свидетельствующих о снижении уровня магния и кальция в плазме крови при назначении АГ-АБ [Tezic Т. et ai., 1982]. Допускают даже, что дефицит магния в ресничных клетках эпителия улитки и канальцев почек является причиной и ототоксического, и нефротоксического эффектов этих антибиотиков [Eran D. et al., 1983].

Широкое применение АГ-АБ привело к появлению случаев острой интоксикации ими, проявляющейся в возникновении нерв- но-мышечного блока и в поражении почек (гематурия, пиурия, альбуминурия). Для борьбы с отравлением используют перитоне­альный диализ, удаляющий антибиотики из организма, и средства (прозерин, кальций на фоне атропина), восстанавливающие нерв- но-мышечную передачу [Fuquay D. et al., 1981].

Левомицетин — антибиотик широкого спектра действия. Он снова привлек к себе внимание педиатров потому, что обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать бактерицидный эффект по отношению к микроорганиз­мам (Н. influenzae, N. meningitidis, Str. pneumoniae), вызываю­щим менингиты у детей раннего возраста. Он обладает и четким бактериостатическим действием на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, включая анаэробные грамотрица- тельные микроорганизмы. Его с успехом применяют при лечении брюшного тифа, паратифов, дизентерии, бруцеллеза, туляремии, коклюша, трахомы и многих других заболеваний [Навашин С. М., Фомина И. П., 1982]. Но особое значение он имеет при лечении менингитов, особенно у детей в конце периода новорожденности.

Длительное время на основании исследований Е. Jawetz и со­авт. (1951) считали, что левомицетин (бактериостатический пре­парат) является антагонистом бактерицидных антибиотиков (пенициллинов и др.). Приводились соответствующие клинические наблюдения, свидетельствующие об ухудшении в состоянии детей и увеличении летальности при менингитах, вызванных грамотрицательными бактериями, от сочетанного назначения левомицетина и пенициллинов [Jawetz Е., 1968]. Однако за последнее время на­копились клинические работы, свидетельствующие о хороших ре­зультатах сочетанного применения левомицетина и р-лактамных антибиотиков. При лечении менингитов, вызванных гемофильной палочкой и некоторыми другими возбудителями, J. Guggenbichler (1983) исследовал 11 штаммов Н. influenzae группы В, 17 штам­мов Str. pneumoniae и 8 штаммов N. meningitidis, высеянных от детей с менингитом. Он обнаружил бактерицидное влияние лево­мицетина на все эти штаммы в концентрациях, возникающих после введения терапевтических доз антибиотика, и четкий синер­гизм от сочетания левомицетина с ампициллином по отношению к Н. influenzae. Вместе с тем автор обнаружил индифферентные отношения между этими антибиотиками при действии на пневмо­кокки и менингококки, но не выявил и антагонизма. Поэтому автор считает, что не существует противопоказаний к совместному использованию этих антибиотиков (по крайней мере при лечении менингитов). Названное положение требует дальнейшего изуче­ния.

Левомицетин — основание, хорошо всасывающееся из ЖКТ, быстро создающее активные концентрации в плазме крови. Этот препарат характеризуется очень горьким вкусом, и детям предпо­читают назначать эфиры левомицетина — стеарат или пальмитат, менее горькие. В кишечнике же всасывается лишь левомицетин — основание, который должен освободиться под влиянием соответ­ствующих эстераз поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки. У детей первых месяцев жизни активность этих ферментов очень низка, поэтому освобождение левомицетина из эфиров про­исходит медленно, что задерживает его всасывание (табл. 66), особенно у новорожденных, у которых максимальная концентра­ция в плазме крови возникает лишь через 12 ч.

Табл.66.

Фармакокинетика левомицетина у 14 детей в возрасте 5—23 мес (по данным R. Yogev и соавт., 1981)

Показатель	После внутривенного введения левомице­тина сукцината (100 мг/кг в сутки, в 4 инъекции) с 1-го по 4-й день болезни (ме­нингита)	После приема через рот левомицетина пальмитата (100 мг/кг в сутки, в 4 приема) с 5-го по 10-й день болезни (ме­нингита)
Время максимального уровня в плазме крови, мин	45	120 (у 10 детей) 180 (у 4 детей)
Максимальная концен­	15 ± 0,96	18,5 ± 2,5
трация в плазме крови, мкг/мл	(от 8,7 до 26,5)	(от 4 до 38,5)
Средняя сывороточная	4 ± 1,4	На 1,2—7,5 ч боль­
полужизнь, ч Концентрация в церебро­спинальной жидкости:	(от 2 до 7,2)	ше
мкг/мл	4,2 -+- 0,3	6,6 ± 0,73
% от уровня в плаз­ме крови	65	60

Для оценки фармакокинетики левомицетина наибольшее значе­ние имеют иммунологические и биологические методы его опреде­ления; хроматографический и спектрофотометрический методы неточны, так как учитывают эфиры и метаболиты левомицетина, а химический метод — и другие нитросоединения.

Терапевтической концентрацией левомицетина в плазме крови обычно считают 10—25 мг/л. R. Yogev и соавт. (1981) отмечают, что у 50% детей от приема одинаковой его дозы через рот концент­рация в плазме крови создается больше или меньше терапевти­ческой (могут быть десятикратные различия). Эти индивидуаль­ные особенности связаны с неодинаковой активностью липаз ЖКТ детей.

Внутривенно введенный левомицетина сукцинат тоже подвер­гается гидролизу (в печени или почках), в результате чего осво­бождается левомицетин-основание, вызывающий терапевтический эффект. Активность соответствующих гидролаз низка в раннем возрасте и неодинакова у разных детей (и взрослых) в последую­щие возрастные периоды. Левомицетина сукцинат, растворяющий­ся в воде, может выводиться почками в неизмененном виде, у раз­ных людей 6—80% введенной дозы [Powell D., Nahata М., 1982]. В среднем у новорожденных почки экскретируют 68 % левомицетина сукцината, а у взрослых — 32 %. Поэтому далеко не весь препарат, введенный внутривенно, остается в организме. Как сле­дует из табл. 66, уровень свободного (активного) левомицетина в плазме крови и в ЦСЖ после внутривенного введения меньше, чем после его приема через рот.

Табл.67.

Терапевтические дозы антибиотиков при введении внутривенно и внутримышечно детям разного возраста, исключая новорожденных и недоношенных детей [Навашин С. М., Фомина И. П., 1982; Rho­des К., Johnson Ch., 1983]

Антибиотик	Средняя суточная доза, мг/кг	Число доз в день	Максимальная суточная доза
			для взрослых
Бензилпени­	200 000—300 000 (до	4—6	10—20
циллин	500 000) ЕД/кг (до об­щей дозы 10 000 000— 20 000 000 ЕД старшим детям)	4—6	млн. ЕД
Феноксиме-	15—30 (до 12 лет)	4—6
тилпеницил-	1 г в сутки (после 12 лет)
лин	(через рот)		10—15
Метициллин	200—300	4—6
	50—100—200	6	10—15
Оксациллин	200—300 50—200	4—6 4—6
Диклоксацил	20—80	4
лин			10—18
Ампициллин	300—400 50—200 400 (менингит, сальмо­	6 4—6
	неллез)	6	18
Карбеницил-	400—500
лин	50— 100, инфекции мо­чевых путей 250—400, генерализо­	4—6
	ванные инфекции		1,5
Канамицин	15	3
Гентамицин	4—7,5	3	0,3—0,4
Сизомицин,	3—5	3	0,3—0,4
тобрамицин	15—20
Стрептомицин		3—4
(при нетубер­
кулезной ин­
фекции) вну­
тримышечно	15		1,5
Амикацин		3
Мономицин	25—50 (внутрь)	4
Цефалотин	100—160	4—6	8—12
(кефлин)			12
Цефокситин	160	4—6
Цефамандол	150	4—6	12
Цефалоридин	30—50	3—4
(цепорин)
Цефазолин	25—50	4
(кефзол)	25—50—100 (через рот)
Цефалексин		4
Моксалактам	200—300	4—6	8—12
Цефотаксим	180	4—6	12
(клафоран)
Левомицетин	50—100	4	4,0

Левомицетин (основание) из плазмы крови хорошо проникает во все ткани и жидкости (в том числе в ЦСЖ), создавая в них активные концентрации. В ЦСЖ концентрация левомицетина рав­на 60% от уровня в плазме крови. Левомицетин подвергается био­трансформации в печени. Сначала происходит восстановление нитрогруппы в аминогруппу, а затем к ней присоединяется остаток глюкуроновой кислоты. Глюкурониды (примерно 90 % введенной дозы) выводятся канальцами почек путем активной секреции, а свободный (активный) левомицетин (10 %) выводится путем клу­бочковой фильтрации. Патология почек может задержать выведе­ние нетоксичных глюкуронидов левомицетина, и ее наличие не тре­бует снижения дозы. Недостаточность же печени задерживает образование нетоксичных метаболитов, растворимых в воде и вы­водимых почками. Поэтому при патологии печени может произойти кумуляция свободного (активного и токсичного) левомицетина и привести к интоксикации. У новорожденных (и детей первых месяцев жизни) глюкуронидация левомицетина практически не происходит (или осуществляется в значительно меньшей степени, чем у старших детей), но у них обнаружено образование особого метаболита с гликолевой кислотой [Meissner Н., Smith А., 1979].

И все же, чем младше ребенок, тем больше опасность на­копления в его организме свободного токсичного левомицетина.

Следует отметить, что вещества, активирующие обезвреживаю­щую функцию печени (фенобарбитал, рифампицин, сибазон,— диазепам и пр.), могут ускорить биотрансформацию левомицетина и этим уменьшить его терапевтический эффект.

Для получения терапевтического эффекта от левомицетина ре­комендуют следующие его дозы: недоношенным новорожденным первые 4 нед — 25 мг/(кг-сут) внутривенно в 2 дозы через 12 ч; доношенным новорожденным — в 1-ю неделю такая же доза, а на 2—4-й неделе—по 50 мг/(кг-сут) в 2 дозы внутривенно.

Детям старше 4 нед — с нормальной функцией печени и по­чек— 50—100 мг/(кг-сут) внутривенно в 4 дозы (табл. 67). При почечной недостаточности дозу не меняют, а при патологии пе­чени необходимо регистрировать концентрацию левомицетина в плазме крови. Если это невозможно, то необходимо выбрать дру­гой антибиотик [Meissner Н., Smith А., 1979].

Обнаружено, что при одновременном назначении левомицетина и пенициллинов новорожденным концентрация левомицетина в плазме крови выше, чем при его назначении изолированно. Это связывают с неспособностью почек новорожденных интенсивно вы­водить органические анионы.

Из сказанного следует, что существует большое число факто­ров, влияющих на концентрацию свободного левомицетина в плаз­ме крови. Поэтому не вызывает удивления тот факт, что от одной и той же дозы в плазме крови (и ЦСЖ) детей, особенно раннего возраста, могут возникать неодинаковые концентрации, как неэф­фективные, так и токсические. Поэтому и возникает необходимость контролировать уровень левомицетина в крови ребенка. Без тако­го контроля можно либо не получить терапевтического эффекта, либо вызвать интоксикацию.

Так, A. Mulhall и соавт. (1983) проанализировали применение левомицетина у 64 детей (гестационный возраст 26—40 нед, масса тела при рождении 770—4420 г) в возрасте до 1 мес. Эти авторы назначали левомицетин в дозе 25 мг/(кг-сут) недоношен­ным и доношенным на 1-й неделе жизни, а после 1-й недели — по 37,5—50 мг/(кг-сут). И все же у 10 из 64 детей отмечена инток­сикация левомицетином. Шести из них дозу вводили несколько больше назначенной, а одному ребенку передозировали в 10 раз. У половины детей интоксикация развилась внезапно, а у осталь­ных— постепенно. Отравление заключалось в возникновении «се­рого коллапса» (рвота, дыхательный дистресс, вздутие живота, се­рая окраска кожи, понос, цианоз, сердечно-сосудистый коллапс, остановка сердца и дыхания). Эти признаки интоксикации возни­кали при концентрации левомицетина в сыворотке 35—180 мг/л. Вместе с тем у 27 из 37 детей концентрация левомицетина выше 25 мг/л, а у 7 детей — даже выше 50 мг/л не сопровождалась приз­наками интоксикации. Таким образом, существуют индивидуаль­ные особенности не только фармакокинетики, но и переносимости детьми токсического действия левомицетина.

Коллапс является следствием токсического действия левоми­цетина на миокард, в митохондриях которого происходит угнете­ние процесса окислительного фосфорилирования, снижение обра­зования АТФ, что и приводит к ослаблению сокращений сердца, снижению минутного объема крови [Fripp R. et al., 1983]. У детей, умерших от интоксикации левомицетином, обнаружены также мно­жественные вакуоли в гепатоцитах [Freundlich М. et al., 1983].

Ликвидировать интоксикацию левомицетином трудно. Его мож­но удалить из организма путем гемодиализа (перелив 4—5 л кро­ви) или (что гораздо лучше) гемосорбцией, но это не всегда со­храняет ребенку жизнь [Mulhall A. et al., 1983; Freundlich М. et al., 1982]. Принято считать, что концентрация выше 50 мг/л способна вызвать «серый коллапс» у новорожденных детей [Meissner Н., Smith А., 1979]. Если не оказывать своевременную помощь (отме­на препарата, ускорение его элиминации, поддержание деятель­ности сердца), то летальность в таких случаях достигает 40%.

Наиболее распространенным осложнением является нарушение гемопоэза левомицетином. Различают обратимые нарушения (за­висящие от дозы, концентрации — выше 25 мг/л — и длительности применения антибиотика) и независимые от этих факторов. Обра­тимые нарушения кроветворения преимущественно проявляются в возникновении анемий (что связывают с нарушением синтеза тема и использования железа) при нормоклеточном костном моз­ге, а также в тромбоцитопении и лейкопении. После отмены лево­мицетина картина крови восстанавливается в течение 12 дней, иногда раньше. У больных с такой анемией отмечают повышение уровня сывороточного железа (результат нарушения его внедре­ния в гем). Нарушение синтеза гема может привести к снижению активности геминовых ферментов тканей и к гипотрофии. Необра­тимые нарушения кроветворения проявляются в виде апласти- ческой анемии. Она встречается с частотой 1:20 000—1:40 000 лю­дей, принимающих левомицетин. Эта анемия может развиться от одной капли раствора, введенного в конъюнктивальный мешок, и от различных доз, принятых через рот (реже путем инъекций). Она может появиться вскоре после приема препарата, а может возникнуть через несколько месяцев после окончания лечения. Наиболее тяжело протекает анемия, появившаяся через 2 мес и более [Wilson W., Cockerill F., 1983]. Отмечают иногда благоприят­ное влияние карбоната лития на такие анемии.

Помимо названных осложнений, следует отметить возможность угнетения функции печени, в которой левомицетин накапливается в высоких концентрациях при длительном его применении. Это за­держивает биотрансформацию эндогенных метаболитов (билиру­бин и пр.) и экзогенных веществ (лекарств), повышая их концент­рацию в плазме крови и этим способствуя возникновению интокси­кации ими. Левомицетин накапливается в коре надпочечников; описаны угнетение им синтеза кортикостероидов in vitro и наруше­ние функции in vivo (у крыс). Названный антибиотик накапли­вается в поджелудочной железе и может угнетать синтез ее фер­ментов, что обнаружено у людей [Fleischner К., 1976].

Тетрациклины. Различают естественные тетрациклины (хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин), карбоксамидные их производные (морфоциклин) и полусинтетические тетрациклины (метациклин, миноциклин, доксициклин). Эти препараты характе­ризуются примерно одинаковым, широким спектром действия, по­давляя многие грамположительные и грамотрицательные бакте­рии, а также спирохеты, хламидии, риккетсии, но практически не влияют на синегнойную палочку, протей, большинство грибов и ви­русов. На стафилококки они влияют слабее пенициллинов; к ним устойчивы многие штаммы этих кокков, в том числе продуцирую­щих пенициллиназу.

Основным показанием к применению тетрациклинов являются инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями типа ки­шечной палочки, энтеробактерами, клебсиеллами, сальмонеллами, шигеллами [Навашин С. М., Фомина И. П., 1982].

Большинство препаратов этой группы назначают через рот: тетрациклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, мино­циклин. Хуже всех всасывается окситетрациклин, создавая наибо­лее низкие концентрации в плазме крови, лучше всех всасывается миноциклин. Большинство этих антибиотиков следует назначать до еды, так как прием пищи задерживает их всасывание, особенно при наличии в пище тяжелых металлов (железа, алюминия, меди), кальция (обильно содержащегося в молоке), магния, с которыми тетрациклины образуют невсасывающиеся комплексы. Нарушает­ся всасывание тетрациклинов при повышении pH желудочного со­ка (например, после приема натрия гидрокарбоната или употреб­ления боржома). Прием пищи меньше сказывается на скорости всасывания миноциклина и особенно доксициклина, так как обра­зовавшиеся их комплексы (с выше названными веществами) менее стабильны и разрушаются в кислой среде.

Максимальная концентрация в плазме крови возникает через 1 ч после приема тетрациклинов через рот. После внутривенного введения морфоциклина максимальный уровень в плазме отмечают через 1 ч. Полусинтетические тетрациклины характеризуются бо­лее длительным пребыванием в организме, особенно доксициклин, который рассматривают как тетрациклин длительного действия.

Тетрациклины подвергаются биотрансформации в печени, вы­водятся с желчью, создавая в ней концентрации в 5—10 раз боль­ше, чем в плазме крови. При обструкции желчных путей концентра­ция тетрациклинов в желчи снижается. Экскретируются тетрацик­лины преимущественно почками, исключение составляет доксицик­лин, 90% введенной дозы которого выводятся с фекалиями. Тетра­циклины хорошо проникают в ткани, в том числе в костную. В ЦСЖ их попадание зависит от способа введения: после внутри­венного введения в ней обнаруживают 25% от уровня в плазме крови, а после приема через рот — ничтожно мало. Воспаление мозговых оболочек не повышает их поступление в ликвор. Лучше других тетрациклинов в ликвор проникает миноциклин, он же хо­рошо проникает и в кожу. Все тетрациклины проходят через пла­центу и выводятся с молоком. Миноциклин концентрируется в слезах, слюне, поэтому его назначают носителям менингококков.

Детям тетрациклины назначают крайне редко. Допускают их применение лишь после 8 лет (а по некоторым авторам — после 14 лет). Это связано с большим числом опасных осложнений, вызы­ваемых антибиотиками этой группы. Детям раннего возраста, осо­бенно новорожденным, тетрациклины противопоказаны.

В основном их назначают при инфицировании нижнего отдела мочевыводящих путей, вводят при этом вещества, подщелачиваю­щие мочу. При пиелонефритах их используют лишь при неэффек­тивности других антибиотиков. Тетрациклины применяют при ле­чении инфекционных воспалений дыхательных путей (пневмония, бронхопневмония, абсцессы легких), кожи, мягких тканей, при ра­невой инфекции, остеомиелите и пр. В настоящее время их редко оценивают как препараты первого выбора, особенно у детей. Детям после 8 лет их назначают в суточной дозе не больше 25 мг/кг, раз­деленной на 2—4 приема.

Тетрациклины образуют комплексные соединения с кальцием и откладываются в тканях, его содержащих, преимущественно в костях, зубах, закладках зубов. Концентрируясь в них, тетрацик­лины подавляют синтез белков, что нарушает развитие скелета и особенно зубов (последнее способствует более позднему их прорезыванию, если препарат назначали в младшем возрасте, ка­риесу, возникновению постоянного очага инфекции), что имеет не­благоприятное воздействие на организм. Кроме того, тетрацикли­ны нарушают функцию печени, особенно у детей с нарушением выделительной функции почек. Преимущественно происходит от­ложение жира в клетках печени, в них снижается синтез протром­бина, метаболизм билирубина, азотистых шлаков. В наиболее тя­желых случаях развивается острая печеночная недостаточность. Тетрациклины нарушают синтез белка в слизистой оболочке же­лудочно-кишечного тракта, что нарушает пищеварение, вызывает диарею. Они могут повысить продукцию ЦСЖ, вызывая явления ложного менингизма, повышают чувствительность кожи к ультра­фиолетовым лучам. Просроченные препараты тетрациклинов, со­держащие продукты их распада, вызывают тяжелые изменения в структуре и функции канальцев почек (синдром Фанкони).

Фузидин— натриевая или диэтиламиновая соли фузидиевой кислоты. Он преимущественно влияет на грамположительные или грамотрицательные кокки (стафилококки, гонококки, менинго­кокки, меньше — на стрептококки и пневмококки), несколько сла­бее влияет на коринебактерии, листерии, клостридии, микобакте­рии. На грамотрицательные бактерии не влияет. Основное прак­тическое значение имеет его угнетающее влияние на стафилококки.

Натриевую соль фузидиевой кислоты назначают через рот: в грудном возрасте —по 60—80 мг/(кг-сут) в 2—3 дозы, после года— 40—60 мг/(кг-сут) и старшим детям— по 20—30 мг/(кг*сут), разделенные на 3 приема. Диэтиламиновую соль фузидиевой кислоты вводят внутривенно по 20 мг/(кг*сут), деля эту дозу на 2—3 инъекции. Раствор приготовляют, разводя дозу в 25-50 мл цитратно-фосфатного буфера.

Фузидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и проникает во все ткани и жидкости, особенно в очаги воспаления, но не в ЦСЖ. Так, R. Kraemer и соавт- (1982) с успехом примени­ли фузидин у детей 4—16 лет с муковисцидозом и острыми респи­раторными заболеваниями, вызванными золотистыми стафилокок­ками. Фузидиевая кислота хорошо проникает в костную ткань, поэтому ее препараты применяют при лечении остеомиелитов у детей, в том числе у недоношенных новорожденных [Bergdalh S. et al., 1981].

При местном нанесении на кожу фузидин хорошо в нее прони­кает, и его с успехом применяют при лечении различных заболева­ний кожи, вызванных стафилококками. Для этой цели используют 2% мазь. В основном фузидин применяют при стафилококковой инфекции, особенно в случае устойчивости этих возбудителей к пенициллинам. С. М. Навашин, И. П. Фомина (1982) считают целесообразным при тяжелых заболеваниях, вызванных стафило­кокками, сочетать фузидин с метициллином, эритромицином или с рифампицином. С рифампицином его комбинируют при лечении пневмоний, вызванных полирезистентными штаммами пневмо­кокков.

Выводится фузидиевая кислота преимущественно с желчью, в которой создаются высокие концентрации антибиотика, а также подвергается биотрансформации в печени. С мочой удаляется всего 0,1% принятой через рот дозы. Поэтому ее можно назначать больным с нарушенной выделительной функцией почек.

Фузидин малотоксичен, но все же может вызвать отрыжку, чувство тяжести в подложечной области, тошноту, понос, исчезаю­щие после отмены препарата.

Рифампицин — полусинтетический антибиотик из группы рифамицинов. Он особенно эффективен против грамположительных микроорганизмов. Для педиатрии наибольшее значение имеет его способность ингибировать полирезистентные штаммы стафилокок­ков. Но он может угнетать многие штаммы стрептококков, палочку сибирской язвы, клостридии, протей, некоторые бактероиды, тубер­кулезную палочку. Обнаружен синергизм с эритромицином по влиянию на стафилококки, с тетрациклином — для сальмонелл, с триметопримом — по отношению к протею, клебсиеллам; очень важен синергизм с амфотерицином В по отношению к Candida albicans и другим грибам. Учитывая быстрое развитие устойчи­вости микроорганизмов к рифампицину, его не рекомендуют на­значать отдельно и сочетают с другими антибиотиками, наиболее часто с гентамицином, а также с бактримом, фузидином [Kissling М., Bergamini N., 1981].

Рифампицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальный уровень в плазме крови (взрослых) во­зникает через 2 ч, терапевтический уровень сохраняется 8—12 ч. Период полужизни—l’/г—4 ч. Рифампицин хорошо проникает во все ткани и жидкости организма, включая ЦСЖ; в ней его обна­руживают при наличии менингита в концентрации 15—80 % от уровня в крови. Высокие концентрации создаются в мокроте, плев­ральной жидкости, костях.

Элиминация происходит преимущественно путем биотрансфор­мации в печени, а при ее патологии повторные введения могут при­вести к кумуляции препарата.

Этот антибиотик относится к противотуберкулезным препара­там, но его все шире используют при лечении воспалительных за­болеваний легких и дыхательных путей, вызванных полирезистент­ными стафилококками, при инфицировании моче- и желчевыводя­щих путей, хроническом остеомиелите.

В этих случаях рифампицин назначают (через рот) детям в суточной дозе 8—10 мг/кг, разделенной на 2—3 приема [Нава­шин С. М., Фомина И. П., 1982].

Нежелательные эффекты возникают либо при назначении высо­ких доз рифампицина, либо у больных с патологией печени. Ослож­нения преимущественно заключаются в возникновении аллергичес­ких реакций (в основном кожные высыпания), нарушений функции желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита, тошнота, рво­та, понос), но может быть и гепатотоксическое действие. Так, S. Uriz и соавт. (1981) сообщили о возникновении названного осложнения у двух детей, больных туберкулезом. В процессе назначения рифампицина у них появились анорексия, рвота, гепатомегалия, повысился уровень билирубина до 1,4—1,8 мг/дл, возросла активность трансаминаз. Все это потребовало специаль­ного лечения. Учитывая гепатотоксичность антибиотика, не реко­мендуется на его фоне назначать вещества, подвергающиеся био­трансформации в печени (например, теофиллин), так как воз­растает опасность интоксикации ими. При длительном применении может развиться миопатия, связанная с атрофией мышечных воло­кон.

Вместе с тем рифампицин способен активировать процессы био­трансформации некоторых веществ в печени, что может сказаться на их активности. Например, В. Brodie и соавт. (1980) отметили, что на фоне двухнедельного применения рифампицина снизилось содержание в плазме крови 25-ОН витамина D, что рассматрива­ют как ранний признак вызываемой этим антибиотиком остео­маляции.

Назначая рифампицин, следует предупредить больного (и/или его родителей), что этот антибиотик окрашивает мочу, мокроту, слезы в оранжево-красный цвет.

Рифампицин противопоказан беременным (возможны ге­моррагии у матери и новорожденного), грудным детям, больным со сниженной функцией почек и печени.

После обсуждения отдельных групп антибиотиков следует сде­лать несколько общих замечаний о принципах дозирования, дли­тельности применения препаратов этой группы и о возможных общих осложнениях, вызываемых ими.

Доза антибиотика — величина непостоянная; она зависит от чувствительности к нему возбудителя, от возраста ребенка (табл. 67), от локализации инфекции. Оптимальная доза должна соз­давать в плазме крови и в тканях по крайней мере минимальную ингибирующую концентрацию антибиотика, достаточную для по­давления жизнедеятельности микроорганизма, вызвавшего данное заболевание. Чувствительность различных возбудителей к анти­биотикам неодинакова; они по-разному попадают в отдельные тка­ни и жидкости, поэтому дозы препаратов могут варьировать в ши­роких пределах. В связи с этим наиболее удобны для примене­ния пенициллины, дозу которых, особенно бензилпенициллина, можно увеличивать при необходимости до очень высоких цифр.

Особенно ответствен выбор дозы для новорожденного (табл. 67), поскольку его сопротивляемость инфекции еще невелика, поэтому нужна достаточно высокая концентрация антибиотика в жид­костях и тканях, и в то же время у новорожденного антибиотики вызывают больше нежелательных эффектов, чем у более старших детей и взрослых.

Табл..

Дозы антибиотиков для парентеральной терапии тяжелых инфекций у ново­рожденных детей (Rhodes К., Johnson Ch., 1983)

	Возраст
Антибио­	0—1 нед		1—4 нед		> 4 нед
тик		Число		Число		Число
	Суточная доза,	введе­	Суточная доза,	введе­	Суточная доза,	введе­
	мг/кг	ний в сутки	мг/кг	ний в сутки	мг/кг	ний в сутки
Бензил­	100 000—	2—4	150 000—	3—4	250 000—	4—6
пеници­	150 000 ЕД/кг		250 000 ЕД/кг		300 000 ЕД/кг
ллин
Метици­	75—100	2—3	100—150	3—4	150—200	3—4
ллин
Оксацил­	75—100	2—3	100—150	3—4	150—200	3—4
лин
Ампици­	150—200	2—3	200	3—4	250—300	4—6
ллин
Карбени-	200—250	2—3	300—400	3-4	400—500	4—6
циллин
Пефазо-	15—80	2—3	80—100	2—4
лин (кеф­
зол)
Цефо­	100	2	150	3	150—180	4—6
таксим
(клафо-
ран)
Канами-	15—20	2	20—30	2—3	20—30	2—3
цин
Гентами­	5	2	5—7,5	3	7,5	3
цин
Тобрами-	4	2	5—6	2—3	5—6	3
цин
Амика-	15	2	15—20	2—3	15—20	3
цин
Левоми­	25	1	25—50	1—2	25—50	2—3
цетин
Линко­	10—30	1—2	10—40	2—4
мицин

Длительность введения антибиотиков должна определяться необходимостью получить терапевтический эффект, т. е. подавить жизнедеятельность возбудителя заболевания, и стремлением из­бежать возникновения нежелательных эффектов. Наиболее рацио­нально эти препараты назначать 7—10 дней даже при наличии тя­желой кишечной инфекции, скарлатины, коклюша и пр. Рацио­нально выбранный антибиотик, эффективно подавляющий конкретного возбудителя у ребенка, правильно назначенный (т. е. в адекватной дозе и необходимое число раз в сутки), за это время способен существенно подавить патогенный микроорганизм, в ре­зультате чего исчезают токсикоз, лихорадочная температура и про­чие проявления болезни. После этого организм ребенка должен справиться с оставшейся инфекцией сам. Если иммунные свойства организма подавлены, то антибиотики неспособны привести орга­низм к полному выздоровлению.

Более длительное назначение антибиотиков оправдано лишь в случае таких тяжелых заболеваний, как менингит, сепсис, тяже­лая хирургическая инфекция (например, остеомиелит), инфекция мочевыводящих путей, тяжелая пневмония и некоторые другие. Во всех остальных случаях длительное назначение антибиотиков не­желательно потому, что оно способствует возникновению побочных эффектов.

Осложнения, возникающие при использовании антибиотиков.

Возможны осложнения, возникающие при использовании любых антибиотиков, и осложнения, связанные с использованием отдель­ных антибиотиков разной химической структуры.

К осложнениям первой группы можно отнести аллергические реакции, биологические и токсические эффекты.

Большинство побочных реакций на антибиотики обусловлено их химической структурой, нарушением функции органов, прини­мающих участие в метаболизме и элиминации препарата, генети­чески обусловленной повышенной чувствительностью к опреде­ленным химическим веществам. Около ^!/з реакций имеют аллер­гическое происхождение.

Среди побочных реакций на антибиотики ведущее место зани­мают желудочно-кишечный тракт (тошнота, рвота) и кожа (эк­зантемы, дерматит). Если препарат продолжают применять, то возможно развитие тяжелых аллергических реакций (анафилакти­ческий шок, псевдомембранозный энтероколит, синдром Лайелла и др.).

Аллергические реакции. Антибиотики и их метаболиты, вступая в соединения с белками плазмы, компонентами клеточных мемб­ран и пр., могут образовывать так называемые сложные антигены, в ответ на которые в организме развиваются аллергические реак­ции как немедленного, так и замедленного типа. Наиболее часто эти реакции возникают при повторном введении бензилпеницил- лина, но встречаются и после введения стрептомицина, тетрациклинов, цефалоспоринов, линкомицина, иногда и других антибиоти­ков.

Степень выраженности немедленных реакций может быть раз­ной: от появления кожного зуда, различных высыпаний, дермати­та до падения артериального давления, спазма бронхов и развития анафилактического шока.

Замедленные реакции проявляются в виде «лекарственной бо­лезни». У ребенка повышается температура, преимущественно до субфебрильных, но иногда и до высоких цифр, возникают боли в суставах, в моче возможно появление белка, в сердце — систоли­ческого шума.

При обследовании крови обнаруживают непостоянную карти­ну, могут быть и лейкопения, и лейкоцитоз; эозинофилия и эозино- пения, анемия. Если своевременно не отменить антибиотики, то могут развиться тяжелые неспецифические поражения почек, печени, сердца, ЦНС и пр. Дело может кончиться летальным исходом или развитием аутоаллергического поражения названных органов, сохраняющегося на всю жизнь.

Эти осложнения чаще возникают у детей, страдающих аллерги­ческими заболеваниями и экссудативным диатезом. При первом введении антибиотика эти реакции возникают после 9—11 дней ежедневного приема препарата.

Если же данный препарат ребенок принимал раньше, то ал­лергическая реакция может развиться скорее (в первый день вве­дения или через несколько дней).

Чем большее количество курсов лечения данным антибиотиком получал ребенок, тем больше шансов появления у него названных реакций.

Анафилактические реакции на бензилпенициллин могут быть даже при первом введении его ребенку. Это может быть следствием аллергизации организма, связанной либо с попаданием в него следов пенициллина трансплацентарно или с молоком матери, либо с наличием грибковых поражений ногтей, так как антиген некото­рых патогенных грибов сходен с антигенным материалом пеницил­лина. Поэтому перед введением антибиотика, особенно пеницилли­на, необходим тщательный сбор анамнеза. Если во время первых курсов лечения у ребенка отмечали сыпи, зуд и прочие явления, то повторное введение пенициллина опасно, оно может привести к появлению анафилактического шока.

В случае возникновения анафилактической реакции необходи­мо ввести внутривенно преднизолон и антигистаминные препараты (дипразин, димедрол), а под кожу — адреналин. Если эта реакция возникла в ответ на введение бензилпенициллина, то в место инъ­екции необходимо ввести пенициллиназу в дозе 10 000 000 ЕД в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида или в дистиллиро­ванной воде. При лекарственном васкулите с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови к указанным препаратам добавляют гепарин с дипиридамолом. При возникнове­нии аллергических реакций на месте введения антибиотиков необ­ходимо обкалывание очага 0,1 % раствором адреналина (0,5—1 мл), разведенного в 3—5 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Для выявления сенсибилизации существует несколько проб: скарификационная, закапывание антибиотика в конъюнктивальный мешок глаза, кожная проба с введением лекарства методом элект­рофореза. Но эти пробы ненадежны, а иногда и опасны. Пробное введение антибиотика может не вызвать ни покраснения, ни зуда, ни развития папулы, а инъекция полной дозы препарата может привести к развитию анафилактического шока. В других же слу­чаях сама проба может быть причиной развития анафилаксии. Неопасна проба, проводимая в пробирке,— реакция дегрануляции базофильных лейкоцитов на антибиотик, к которому у ребенка раз­вилась гиперчувствительность немедленного типа. Для этой цели берут 1 мл сыворотки больного (сохраняемого при +4 °С), добав­ляют лейкоциты (донора, животного, самого больного) и антиген (антибиотик). Реакцию проводят на покровном стекле под микро­скопом. Если произойдет дегрануляция 50% и больше базофиль­ных лейкоцитов, значит больной сенсибилизирован к данному пре­парату.

Для выявления аллергической реакции замедленного типа предложено после нанесения антибиотика на скарифицированную кожу использовать пленкообразующий аэрозольный состав. Это предотвращает смазывание препарата и позволяет выявить су­щественную сенсибилизацию в 80 % случаев.

Биологические осложнения. Дисбиоценоз (дисбактериоз). Антибиотики, особенно плохо или умеренно всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, подавляют в кишечнике обычную кишечную палочку, лактобактерии, бифидобактерии, и в кишечни­ке начинают размножаться другие микроорганизмы, как правило, подавляемые нормальной микрофлорой. В фекалиях появляются большие количества стафилококков, дрожжевых грибов, анаэроб­ных микроорганизмов. Подавление нормальной микрофлоры про­исходит и в дыхательных путях. Результатом дисбактериоза могут быть различные вторичные инфекции, вызванные микроорганизма­ми, устойчивыми к назначавшемуся антибиотику. Локализация но­вого патологического очага может быть самой разнообразной: в легких, бронхах, мозговых оболочках, среднем ухе, мочевых путях, кишечнике и пр. У ослабленных детей может развиться и сепсис.

Другим проявлением дисбактериоза является снижение син­теза витаминов (тиамина, рибофлавина, пиридоксина, фолие­вой кислоты, витамина К) микрофлорой кишечника, что может привести к соответствующим гиповитаминозам, снижающим сопротивляемость организма к инфекции и нарушающим кроветво­рение и свертывание крови.

Для профилактики дисбиоценоза и суперинфекций рекомен­дуют одновременно с антибиотиками назначать детям перечислен­ные витамины, особенно рибофлавин, способствующий жизнедея­тельности кишечной палочки.

При необходимости, особенно детям первых месяцев жизни, следует назначать эубиотики, представляющие собой высушен­ные микроорганизмы, которые при попадании в кишечник оживают и снова заселяют его, восстанавливая нормальную микрофлору в нем.

К эубиотикам относят бифидобактерии, лактобактерин, бифи- кол, коли-бактерин. Эти препараты обычно назначают детям до трех лет после окончания курса антибиотикотерапии, но лактобак­терин можно применять и одновременно с антибиотиками, так как они не угнетают лактобациллы. Детям до 6 мес предпочитают вводить бифидобактерии и лактобактерин, а более старшим де­тям — и другие препараты этой группы (в младшем возрасте бификол и колибактерин могут вызвать дисфункцию кишечника). Все препараты назначают до еды. Так, новорожденным лактобакте­рин вводят за час до еды по 1,5—2 дозы в сутки, а бифидобакте­рии — за 30 мин до еды по 1 дозе 2—3 раза в день. При выражен­ном дисбактериозе (III степени), что наблюдается, например, при сепсисе новорожденных и детей первых месяцев жизни (которые в связи с этим длительно получают антибиотики), бифидобакте­рии вводят по 2 дозы 3 раза в день не менее 3—4 нед.

G. Zoppi и соавт. (1982) применяли препараты из бифидобакте­рий и лактобактерий у детей с небактериальной диареей; это при­вело к нормализации состава микрофлоры кишечника. А. Ф. Гав­рилов и соавт. (1979) сообщили о снижении частоты случаев дис­бактериоза (особенно одновременного нарушения аэробной и ана­эробной микрофлоры) в кишечнике детей с дизентерией после назначения бификола.

Для ускорения процессов репарации слизистой оболочки кишечника (после перенесенной дизентерии) .С. Е. Карюк и В.            А. Шалыгин (1979) рекомендуют назначать э т о н и й — препа­рат, стимулирующий регенерацию тканей.

Большое значение, особенно у новорожденных детей, имеет одновременное применение нистатина или леворина, подав­ляющих дрожжевые грибы. Кандидамикоз у них может развиться при использовании самых разнообразных антибиотиков (ампицил­лина, гентамицина и пр.), подавляющих грамотрицательные бак­терии. Нистатин назначают до 1 года по 100 000—125 000 ЕД 4 раза в день, от 1 года до 3 лет — по 250 000 ЕД 3—4 раза в день, старше 3 лет — по 1 000 000—1 500 000 ЕД в 4 приема. Доза леворина в возрасте до 2 лет составляет 25 000 ЕД (кг*сут), 2—6 лет по 20000 ЕД (кг*сут), старше 6 лет — в разовой дозе 200 000—250 000 ЕД 3—4 раза в день.

Влияние на естественные механизмы защиты от инфекции. Накопилось большое число исследований, посвященных влиянию антибиотиков (и других противоинфекционных средств) на сопро­тивляемость организма к инфекции. Исследования выполнены раз­ными методами, нередко in vitro, и результаты их часто противоре­чивы. A. Fietta и соавт. (1983) обобщили и критически рассмот­рели имеющиеся сведения о влиянии химиотерапевтических средств на процессы адгезии микроорганизмов, хемотаксиса, фаго­цитоза, бактерицидную активность лейкоцитов, систему компле­мента, образование антител и клеточно-опосредованный иммуни­тет.

Из обзора следует, что влияние антибиотиков на ме­ханизмы, определяющие ре­зистентность организма к ин­фекции, неодинаковы и не­редко противоположны. Тем не менее клинические наблю­дения свидетельствуют об угнетении ими неспецифиче­ской резистентности организ­ма к инфекции, что является следствием и подавления ан­тигенного материала в орга­низме, и угнетения антибио­тиками процессов иммуноге­неза.

Подавление иммунных сил организма может быть одной из причин развития вторичных инфекций у детей, особенно ослаб­ленных, истощенных предыдущими или текущим заболеванием.

Представленные данные побуждают сделать ряд практических выводов: 1) избегать длительного назначения антибиотиков ребен­ку; 2) одновременно с ними назначать средства, модулирующие или активирующие иммуногенез и этим повышающие сопротивляемость организма к инфекции; 3) более внимательно отнестись к выбору показаний к применению антибиотиков, осо­бенно при наличии легкого заболевания, бактерионосительства или с целью профилактики.

Для иллюстрации последнего положения следует привести наблюдение, в котором проанализированы результаты лечения различных форм сальмонеллеза у детей. При тяжелых формах этого заболевания необходимость и ценность антибиотиков не вызывают сомнения.

Однако при легких формах использование этих лекарственных веществ не только не способствует выздоровлению детей, но даже препятствует этому (табл. 69).

Табл.69.

Влияние антибиотиков на выздоровление детей с легкой формой сальмонеллеза

[Воротынцева Н. В. и др., 1977]

Группа детей	Чис­ ло наб­ люде­ ний	Процент детей, вы­здоровевших в течение недели	Процент де­гей с положи­тельным по­вторным вы­севом возбу­дителя
Лечен­	125	72	12,6
ных без
антибио­
тиков
Лечен­	82	22	33
ных с ан­
тибиоти­
ками

Аналогичный вывод делают Н. С. Протоклитова и соавт. (1979), которые считают более целесообразным назначать при сальмонеллезе у детей эубиотики (бификол, бифидобактерии), а не антибиотики. Применение антибиотиков при бактерионоси­тельстве многие педиатры и детские инфекционисты считают нео­правданным, так как оно приводит только к дальнейшим наруше­ниям микрофлоры в кишечнике детей и может быть причиной раз­личных у них осложнений (см. ниже).

Здесь уместно отметить работы Т. Б. Петровой (1984) и Т. Н. Савицкой (1984), в которых показано, что у крыс перина­тальное назначение тетрациклина вызывает нарушения развития вилочковой железы и лимфатических узлов, сказывающиеся на реактивности лимфатической ткани (органа иммуногенеза) и в постнатальном возрасте.

Реакция Ярнша — Герксгеймера — реакция бакте­риолиза. Освобождение эндотоксинов бактерий под влиянием ударных доз антибиотиков может быть причиной тяжелых реакций с внезапным появлением резкого озноба, падением артериального давления, нарушением дыхания, микроциркуляции, отеком мозга, острой почечной недостаточностью и пр. Поэтому при тяжелых за­болеваниях, вызванных грамотрицательными бактериями (кишеч­ной палочкой, сальмонеллами, шигеллами, синегнойной палочкой, протеем и пр.), а также при коклюше, бруцеллезе, сифилисе введе­ние больших доз антибиотиков, особенно обладающих бактерицид­ными свойствами, опасно. Для профилактики этого осложнения рекомендуют использовать антигистаминные средства типа димед­рола, а также эфедрин.

Осложнения, вызываемые отдельными группами антибиоти­ков, рассмотрены при характеристике этих групп.

« СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ||| МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА »