МЗ: Медицина и Здоровье

Сульфаниламидные препараты — производные сульфаниловой кислоты — активные химиотерапевтические средства, эффектив­ные при лечении заболеваний, вызванных устойчивыми штаммами возбудителей к антибиотикам, а также при лечении детей, у кото­рых возникают на них тяжелые аллергические реакции.

Все сульфаниламиды характеризуются принципиально одно­типным механизмом бактериостатического действия. По своей структуре они похожи на парааминобензойную кислоту, и микро­организмы (которые не синтезируют ее или синтезируют в ничтож­ных количествах) способны захватить указанное вещество и этим нарушить образование фолиевой кислоты, необходимой и для их существования, и, главным образом, для деления. В тканях чело­века фолиевая кислота не синтезируется, поэтому сульфанил­амиды на его обмен веществ не влияют.

Несмотря на принципиально одинаковый механизм действия, спектр микроорганизмов, подавляемых отдельными сульфанил­амидными препаратами, может быть более или менее широким. Это связано с различием в структуре препаратов и их физико-хими­ческими свойствами. Все указанные вещества подавляют жизне­деятельность стрептококка, кишечной палочки. Многие из них угнетают стафилококки, пневмококки, гонококки, менингококки. Наиболее широкий спектр действия у сульфапиридазина и сульфа- монометоксина, которые, помимо названных возбудителей, влияют на протей, возбудителей токсоплазмоза, дизентерии, трахомы.

Большинство сульфаниламидных препаратов быстро и полно всасывается из кишечника, преимущественно в тонком его отделе. Плохо всасываются лишь специально утяжеленные препараты: фталазол, фтазин, салазопиридазин. В крови всосавшиеся суль­фаниламиды связываются (на 12—99 %) с белками плазмы и препятствуют соединению с ними разных веществ, в том числе билирубина.

Большинство сульфаниламидов хорошо проникает во все ткани, цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). Поэтому их можно исполь­зовать при лечении заболеваний разной локализации, включая вос­паление мозговых оболочек. Исключение составляют лишь препа­раты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта. В ЦСЖ плохо проникает и сульфадиметоксин, поэтому для лечения менингитов он не годится. Сульфапиридазин легко проникает в ЦСЖ. При длительном введении его концентрация в ЦСЖ может быть выше, чем в плазме крови. Многие сульфаниламиды хорошо проникают в ткани легких, плевральную, асцитическую,синовиаль­ную жидкости, создавая в них эффективные концентрации.

Сульфаниламиды, видимо, активно экскретируются печенью, и в желчи их концентрация может быть в несколько (2—6) раз выше, чем в плазме. Особенно это относится к сульфалену, сульфапиридазину, сульфадиметоксину. К тому же в желчи они находятся преимущественно в неизмененной активной форме. В связи с этим сульфаниламиды весьма эффективны при инфекционных заболева­ниях желчевыводящих путей.

В организме, преимущественно в печени, некоторые из разби­раемых веществ могут подвергаться биотрансформации, качество которой и ее интенсивность у отдельных препаратов неодинаковы. В основном сульфаниламиды ацетилируются, утрачивая противо- микробную активность и хорошую растворимость в воде и моче, особенно в кислой.

При pH, равном 7,0, в 100 мл мочи растворяется 200 мг сульфапиридазина, а при pH, составляющем 6,5,— только 20 мг. Ацетили- рованные метаболиты растворяются еще хуже. К тому же эти мета­болиты, в отличие от основного вещества, не реабсорбируются в канальцах почек. Поэтому их концентрация в моче может ока­заться выше, чем концентрация исходного препарата. Повышен­ная концентрация ацетилированных производных в моче может привести к кристаллурии и выпадению осадка в мочевых путях, закупорке канальцев почек. Для ускорения выведения метаболи­тов сульфаниламидов с мочой и предотвращения нефролитиаза необходимо назначать ребенку обильное питье и щелочные препа­раты. Эти условия приема обязательно должны соблюдаться при использовании сульфадимезина, сульфазина, стрептоцида, нор­сульфазола, сульфацила. Названные препараты малоэффективны при инфекции мочевыводящих путей. При заболеваниях мочевого пузыря, почечных лоханок и других отделов мочевыводящих путей основное значение имеют сульфаниламиды, преимущественно выводящиеся почками в неизмененном виде. Особенно хорош для этой цели уросульфан.

Помимо ацетилирования, сульфаниламиды могут подвергаться и глюкуронидации. Глюкурониды, в отличие от ацетильных производных, хорошо растворимы и в воде, и в моче. В связи с этим сульфадиметоксин выгодно отличается от других препаратов, так как в моче он преимущественно находится либо в неизмененном виде, либо в форме глюкуронидов. Поэтому при его назначении кристаллурии обычно не бывает.

Табл. 70.

Характеристика сульфаниламидных препаратов разной длительности действия и их дозировка

Сульфаниламид	Связыва­ние бел­ками плазмы, %	Ацетилиро- вание, %		Период полувы­ведения с мочой, ч	Количе­ство при­емов в сутки	Первая суточная доза (на 1 кг мас­сы)	Поддер­живаю­щая доза в следую­щие дни (на 1 кг массы)
		в крови	в моче
Короткого дейст­
вия:
стрептоцид *	12—14	20—30	25—50	9	4—6
этазол *	95	5—10	5—15	5—10	4—6
норсульфа­
зол *	55	20	25	3,5	4—6
сульфацил *	15—22	10	30	6—8	4—6
сульфадиме­
зин *	80—85	15—50	40—80	7	4—6
Средней длитель­
ности действия:
сульфазин *	17—56	5—15	15—46	16,7	3—4
Длительного дей­
ствия:
сульфапири-
дазин	73—90	2—25	20—75	35	1	0,025	0,0125
сульфамоно-
метоксин	65—92	5	50	30	1	0,025	0,0125
сульфадиме-
токсин	90—99	6—15	10—30	41	1	0,025	0,0125
сульфален
(келфизин)	33—47	0	45—77	65	1	0,025	0,0125

* Суточная доза грудным детям 0,15 г/кг (в тяжелых случаях 0,2 г), детям старше 1 года — 0,15—0,1 г/кг.

Основной способ экскреции сульфаниламидов почками — филь­трация в клубочках. Скорость экскреции отдельных препаратов и длительность их циркуляции в крови неодинаковы. Это связано с разной интенсивностью их реабсорбции в канальцах почек. По ско­рости элиминации из организма сульфаниламиды делят на препа­раты короткого, среднего и длительного действия (табл. 70).

Разная скорость элиминации сульфаниламидов почками опре­деляет и промежуток времени между отдельными приемами. При нарушении выделительной функции почек сульфаниламиды могут выводиться из организма медленнее, а при повторных приемах — кумулироваться. Поэтому таким больным сульфаниламиды необ­ходимо назначать реже и в меньшей поддерживающей дозе.

Сульфаниламиды применяют при лечении заболеваний дыха­тельных, желчных, мочевых путей, ангины, фарингита, тонзиллита, отита, менингита, кожных инфекций и пр. Если эти заболевания вызваны чувствительными к сульфаниламидам микроорганиз­мами, то уже через 1—3 дня отмечают положительные сдвиги в динамике патологического процесса: снижается лихорадочная температура тела, улучшаются показатели дыхания, сердечно­сосудистой деятельности, общее состояние ребенка. К сожалению, ряд штаммов различных возбудителей устойчивы к данным пре­паратам.

Сульфаниламиды нередко сочетают с антибиотиками в расчете получить усиление эффекта или его суммацию. Улучшение тера­певтического эффекта отмечено при сочетании сульфаниламидов с пенициллинами, левомицетином, тетрациклинами. Однако и здесь следует предостеречь от назначения более двух препаратов одно­временно. Иначе можно получить не усиление, а, наоборот, ослаб­ление противомикробного эффекта.

Все большее применение приобретают комбинированные препа­раты, в состав которых входит триметоприм. Он сам обладает про- тивомикробной активностью и потенцирует эффекты сульфанил­амидных препаратов, так как нарушает восстановление неактивной фолиевой кислоты в активную тетрагидрофолиевую.

В СССР в качестве таких комбинированных препаратов приме­няли бактрим (бисептол, септрин, ко-тримоксазол) и потесептил. В первом, помимо триметоприма, находится сульфаметоксазол, а во втором — сульфадимезин.

Бактрим — препарат широкого спектра действия; он влияет на грамположительные и грамотрицательные аэробные микроорга­низмы, хламидии, пневмоцисты, актиномицеты, некоторые мико­бактерии, простейшие, на некоторые анаэробные микроорганизмы. На грамотрицательные бактерии он влияет больше, чем ампицил­лин, примерно так же, как левомицетин. Но на бактрим не реаги­руют туберкулезная палочка, бледная спирохета, синегнойная палочка, микоплазмы. К бактриму может развиться резистент­ность, преимущественно при участии R-фактора плазмид.

Оба компонента бактрима хорошо всасываются из желудочно- кишечного тракта, максимальная концентрация (у взрослых) три­метоприма — примерно 1—2 мкг/мл плазмы крови, а сульфаметоксазола—30—50 мкг/мл. Постоянный уровень обоих компонентов в плазме возникает через 3—5 дней ежедневного приема, он обыч­но составляет 50 % от максимальной концентрации. Триметоприм обычно лучше проникает в разные ткани и жидкости организма, чем сульфаметоксазол, и в них могут возникнуть неодинаковые их концентрации и соотношения. Оба связаны с белками плазмы крови: триметоприм — на 45%, а сульфаметоксазол — на 66%.

80—90% введенной дозы триметоприма выводится с мочой в неиз­мененном виде, а сульфаметоксазол в основном подвергается био­трансформации, и только 20—40 % выводится в неизмененном ви­де почками. Полупериод элиминации триметоприма —1 i ч, а суль- фаметоксазола —9 ч (у взрослых). При почечной недостаточности метаболиты сульфаниламида могут накапливаться в организме. У новорожденных детей в первые 10 дней жизни полупериод эли­минации сульфаметоксазола значительно больше, чем у взрослых, но к 3 нед он становится равным 9 ч (как у взрослых), а к году даже меньше — 4—5 ч. В 4 года полужизнь этого препарата вновь возрастает до 8,5 ч (Ardati К. et al., 1979). Полужизнь тримето­прима у новорожденных —19 ч после внутривенного введения (Springer С. et al., 1982), но в возрасте 4 лет триметоприм выво­дится скорее, и в среднем период полужизни равен 5,25 ч (Arda­ti К* et al., 1979). Оба препарата легко проходят через плаценту, и в плазме крови плода создают такую же концентрацию, что и в плазме крови матери [Patel R., Welling P., 1980].

Бактрим является препаратом первого выбора при пневмоцистной инфекции с положительным результатом применения у ‘*!% больных. Его назначают (в меньших дозах) для профилактики названной инфекции у больных с высоким риском ее возникнове­ния. Бактрим высокоэффективен при острых, персистирующих и возвратных инфекциях мочевыводящих путей, даже у больных с тяжелой почечной недостаточностью (им только снижают дозы). При неосложненном бактериальном цистите может оказаться до­статочной одна доза препарата. По эффективности при инфициро­вании мочевыводящих путей бактрим приравнивают к ампицил­лину, амоксициллину, цефалоспоринам, а также к налидиксовой кислоте и фурадонину [Wormser G. et al., 1982].

В ЛОР-клинике эффективность бактрима приравнивают к тако­вой ампициллина и амоксициллина; она особенно высока против штаммов гемофильной палочки, которые продуцируют р-лактамазу. Бактрим эффективен при бронхитах, а также при пнев­мониях, вызванных грамотрицательными бактериями; при энтери­тах, вызванных сальмонеллами (в этом случае обычно доста­точно курса в 5 дней). О применении бактрима при лечении менин­гита пока мало данных [Wormser G. et al., 1982].

Детям бактрим назначают обычно 2 раза в день: триметоприм в дозе 4 мг/кг, а сульфаметоксазол—20 мг/кг. В таблетках они находятся именно в таком соотношении—1:5.

Плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта утяже­ленные сульфаниламидные препараты специально созданы для лечения кишечных заболеваний (сульгин, фталазол, салазосульфапиридин — сульфасалазин, салазопиридазин, салазодиметок- син) .Фталазол и фтазин представляют собой норсульфазол или сульфапиридазин, ацилированные остатком фталевой кислоты. В тонкой кишке этот остаток отщепляется, и освободившиеся нор­сульфазол или сульфапиридазин задерживаются в толстой кишке и воздействуют на возбудителей дизентерии или другие микроор­ганизмы. Прием 2 г фтазина (1 раз в сутки в течение 2 дней) соз­дает концентрацию сульфапиридазина в кале до 2,9 мг/г. (При назначении же самого сульфапиридазина в фекалиях препарат не обнаруживают.) Освобождающийся сульфаниламид отчасти всасывается и может создать активную концентрацию в крови, сохраняющуюся 1—3 дня даже после отмены препарата. Это имеет значение в случаях, когда кишечная инфекция сочетается с инфек­цией иной локализации.

Препараты группы салазина, помимо сульфаниламидов, содер­жат остаток аминосалициловой кислоты. Они накапливаются в соединительной ткани кишечника и там расщепляются на состав­ные части. При этом возникают и противоинфекционный, и проти­вовоспалительный эффекты. Наибольшее значение имеют салазодиметоксин и салазопиридазин, из которых освобож­даются сульфадиметоксин и сульфапиридазин. Назначают эти пре­параты в основном при неспецифическом язвенном колите и болез­ни Крона. Дозы для детей до 5 лет — 0,5 г в сутки, детям старше 5 лет — 0,75—1,5 г в сутки.

Применение сульфаниламидов не должно быть длительным. Обычно курс лечения ими продолжается 7 дней, лишь в отдельных случаях дольше, например у детей с менингитом или неспецифи­ческим язвенным колитом.

Применение обычных доз сульфаниламидных препаратов редко Вызывает существенные осложнения. Назначение же высоких доз или длительное их введение (больше 7—10 дней) могут вызвать побочные явления. Чаще они возникают у детей первых месяцев жизни или у детей любого возраста с нарушенной выделительной функцией почек. У них может развиться кумуляция препарата и повыситься его уровень в крови. При постоянной концентрации выше 15 мг на 100 мл плазмы сульфаниламиды могут вызывать токсические эффекты. Препараты короткого действия чаще вызы­вают нежелательные эффекты, так как их назначают в больших количествах. Препараты же длительного действия обычно пере­носятся хорошо.

У новорожденных и грудных детей встречаются особые побоч­ные эффекты. У них иногда отмечают появление метгемоглобина, поскольку железо фетального гемоглобина под влиянием этих пре­паратов легко окисляется. В результате у ребенка из-за наруше­ния транспорта кислорода к тканям возникают гипоксия, ацидоз. Для уменьшения такого осложнения можно рекомендовать однол временное назначение восстанавливающих средств типа аскорби­новой кислоты, глюкозы. У грудных детей с гипербилирубинемией, сульфаниламиды могут препятствовать связыванию билирубина с белками плазмы и этим повысить опасность билирубиновой энце­фалопатии, особенно при наличии гипоксии и ацидоза. В связи с\ этим у детей с тяжелой гипербилирубинемией сульфаниламиды/ назначать не следует.

Помимо этих осложнений, сульфаниламиды могут вызвать у детей аллергические реакции в виде сыпей, дерматитов, лейкопе­нии. Препараты, интенсивно ацетилирующиеся в организме и назначенные без обильного питья щелочных растворов, могут выпадать в осадок в канальцах почек и нарушать их функцию. Иногда при приеме сульфаниламидов отмечают появление неври­тов, нарушение деятельности ЦНС. Но в общем эти препараты вызывают меньше побочных эффектов, чем антибиотики.

Бактрим, содержащий триметоприм — ингибитор использова­ния фолиевой кислоты, может вызвать недостаток ее активного метаболита — тетрагидрофолиевой кислоты. У детей с высокой потребностью в этом витамине недостаток возникает легче, чем у взрослых. Поэтому у детей чаще возникают нейтропении (у 16—50% леченых), тромбоцитопении (у 18 %). Отмечают иногда на­рушения выделительной функции почек (увеличение уровня креатинина в плазме крови), изредка холестаз, еще реже гепатиты (Wormser G. et al., 1982).

Сульфаниламиды противопоказаны детям с повышенной чувст­вительностью к ним. Их нельзя сочетать с гексаметилентетрами- ном (уротропином), который способствует выпадению этих ве­ществ в осадок в моче. Они способны вытеснять из связи с белками другие лекарственные вещества, усиливая их эффект. Поэтому нужна большая осторожность при одновременном назначении таких веществ с антидиабетическими препаратами типа бутамида, цикламида и пр., а также с антагонистами витамина К, типа дику­марина.

« НИТРОФУРАНЫ ||| ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА »